瘢痕疙瘩切除術后放療分割劑量的Meta分析

宋夢潔，潘文興，熊鈺禎，張 剛

（廣東醫科大學附屬醫院整形外科 廣東 湛江 524000）

瘢痕疙瘩（keloid）是整形外科的常見疾病，其確切的發病機制尚不完全清楚[1]。它不僅影響美觀，還會引起刺痛、燒灼感、瘙癢、影響局部功能等，對患者的身心造成困擾[2]。手術切除及術后放射治療方案使用時間較久，但治療方案種類繁多，對于最佳輻射劑量還沒有達成共識。本文旨在對現有相關研究進行系統評價，評價術后放療療效的最佳分割劑量，以期為臨床放療實施策略提供參考。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

1.1.1 納入標準：①研究類型：臨床試驗，語種限中文、英文，病例數＞30例；②研究對象：被診斷為瘢痕疙瘩的患者，無年齡、性別等限制，納入試驗前1年內未接受過其他治療方法；③干預措施：瘢痕疙瘩切除術后行放射治療，放療分割劑量存在差異；④結局指標：術后放療效果。

1.1.2 排除標準：①重復發表文獻或原始研究數據不能應用；②未設置明確的對照組，相關觀察指標未明確指出；③病例數＜30例，或試驗期間接受手術及放射治療以外的治療手段；④個案報道、綜述Meta分析等。

1.2 文獻檢索：采用主題詞和自由詞相結合的方式，計算機檢索Pubmed 、Medline、Embase、CNKI、萬方醫學網文獻資料庫，同時追溯納入文獻的參考文獻，收集所有瘢痕疙瘩切除術后運用不同分割劑量放療的臨床文獻，檢索時限均為建庫至2017年5月。中文檢索詞有“瘢痕疙瘩”、“放療”、“術后”等；英文檢索詞有“keloid”、“postoperative”、“surgery”、“radiotherapy”、“Radiation Therapy”等，結合手工檢索，依照指定的納入和排除標準盡量獲取所有目標文獻的全文。

1.3 文獻篩選與資料提取：由兩位評價員根據納入和排除標準獨立篩選文獻和提取資料，而后交叉核對，如遇分歧，通過討論解決或由第三位研究者協助解決。采用自制的資料提取表提取資料，主要提取內容包括：研究的第一作者姓名、發表年限、研究對象情況（樣本量、年齡）、對照內容、結局指標等。

1.4 質量評價：采用Cochrane協作網推薦的RevMan 5.3軟件對納入的文獻進行質量評價，主要包括：①隨機序列的產生；②分配隱藏；③單盲；④雙盲；⑤結果數據的完整性；⑥選擇性報告研究結果；⑦其他偏倚來源。針對每個納入研究，對上述7條作出“是”（低度偏倚）、“否”（高度偏倚）和“不清楚”（缺乏相關信息或偏倚情況不確定）的評價。質量評價由兩名研究員獨立進行并交叉核對，如遇分歧經討論解決。

1.5 統計學分析：采用Cochrane協作網推薦的RevMan 5.3軟件進行Meta分析。計數資料采用比值比（OR）或相對危險度（RR）及其95%可信區間（CI）為效應分析統計量。各研究結果間的異質性采用卡方檢驗進行分析。若P≥0.1且若I2＜50%，提示各項研究結果間無統計學異質性，采用固定效應模型進行Meta分析；若P＜0.1和/或I2≥50%，采用隨機效應模型進行Meta分析，在存在明顯臨床異質性時，采用亞組分析等方法進行處理，或僅行描述性分析。Meta分析的檢驗水準為α=0.05。

2 結果

2.1 文獻檢索結果：初檢共得1 237篇文獻，經逐層篩選最終納入6篇文獻[3-8],其中英文1篇，中文5篇，均為回顧性分析，文獻篩選流程及結果見圖1。

2.2 納入研究的基本特征：見表1。

2.3 Meta分析結果：本研究共納入6篇文獻。各研究間同質性較好，（I2＜50%），采用固定效應模型，如圖2所示，結果具有統計學意義(P＜0.00001)，OR=3.45[2.15,5.54]，表明瘢痕疙瘩術后行大分割劑量放療對瘢痕疙瘩的治療有積極意義。

圖2 瘢痕疙瘩切除術后兩種分割劑量療效的Meta分析結果

2.4 質量評價結果：文獻質量評價結果顯示納入的研究質量尚可，其中有4篇質量評價標準為B級（3～4分），2篇為A級（5～7分）（見圖3）。

3 討論

瘢痕疙瘩是皮膚真皮畸形愈合而發展形成的良性腫瘤。大量研究表明，瘢痕疙瘩是一種多基因參與的復雜病變，但其病因和發病機制尚不十分清楚。瘢痕疙瘩的治療方法主要包括機械壓迫、局部封閉、液氮冷凍、激光治療、硅酮凝膠、基因治療、放射治療等，但治療結果均不甚理想,復發率大于50%[9]。目前認為，瘢痕疙瘩最有效的治療是手術，但是單純手術會刺激膠原蛋白合成，從而造成瘢痕疙瘩的復發，復發率高達45%～100%[9]，臨床多采用手術與其他方法聯合應用，可大大降低復發率。

表1 納入研究的基本特征

圖3 各納入研究的風險偏倚總結

瘢痕疙瘩的放射治療始于1906年,在國外瘢痕治療規范中，術后輔助放療被認為是治療嚴重瘢痕疙瘩最有效的方法，也是預防瘢痕疙瘩形成最有效的治療[10]，適當劑量的放療可使復發率降至20%以下[11]。瘢痕疙瘩的放射治療主要包括軟X射線、電子線、β射線、同位素貼敷治療，其作用機制是加速瘢痕組織中增殖細胞、成纖維細胞的凋亡，減少細胞外基質合成，抑制血管再生。而總劑量15Gy應用最為廣泛，Kim等[12]設計的隨機對照實驗顯示，15Gy組的復發率低至19.43%，較12Gy組33%的復發率更令人滿意。Kal等[13]認為，相對高劑量的輻射（＞30Gy）可成功預防瘢痕疙瘩的復發（復發率＜10%）。李曉丹等[14]的試驗表明，放射總量在15～20Gy為安全有效劑量。然而，對于最佳放療劑量，仍沒有達成共識，操作多根據臨床經驗。

近來，越來越多的研究主張術后早期開始放療，有人提議24h內為最佳，鄒邕等[15]的解釋是，這樣能夠有效地抑制成纖維細胞及毛細血管芽增生,減輕炎癥,同時還有一定的止血、抗感染作用。最近的一項系統性回顧發現，瘢痕疙瘩切除術后7h內甚至更短時間進行放療復發率更低[16]。Jiang等[17]認為術后近距離大劑量分割劑量放療對控制瘢痕疙瘩的復發是安全有效的。

本次Meta分析系統地檢索了瘢痕疙瘩切除術后放射治療療效的文章，按照預先制定的納入標準，納入相關文獻6篇，應用 Cochrane 協作網提供的Meta分析軟件RevMan5.3對數據進行處理分析，結果顯示分割劑量對療效的影響具有統計學意義，且手術聯合大分割劑量組的療效優于小分割劑量組。不足之處是納入的文獻未對放療的相關副作用做進一步探討。由于納入的文獻數、病例數偏少，文獻質量不高，故存在一定的發表偏倚，綜合本次Meta分析的結果，筆者認為，瘢痕疙瘩切除術后聯合大分割劑量療效優于小分割劑量，可降低復發率，是瘢痕疙瘩較為理想的一種治療措施。但對于上述結論，還需納入設計完全符合雙盲隨機試驗的多中心大樣本高質量的臨床試驗來驗證，以期獲得最佳循證醫學證據。

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