BIS監測為導向的丙泊酚靶控輸注預防卡前列素氨丁三醇不良反應的前瞻性、隨機對照研究

張鵬 莊菁 李耀

電子科技大學附屬醫院·四川省人民醫院麻醉科（成都 610072）

卡前列素氨丁三醇，商品名欣母沛（hema?bate），又名15－甲基前列腺素F2α氨丁三醇鹽，是人工合成的前列腺素（prostaglandin，PG）F2α的衍生物，能有效控制因子宮收縮乏力而造成的產后出血［1］。除了作用于子宮，欣母沛也廣泛作用于胃腸道、心血管以及氣道平滑肌，引起惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、高血壓、胸悶或者支氣管哮喘等不良反應［2-3］。特別是胃腸道不良反應，據統計使用欣母沛后，惡心、嘔吐、腹痛以及腹瀉的發生率高達40%～60%［2-4］。此類不良反應不僅降低產婦的麻醉滿意度，還增加反流、誤吸以及電解質紊亂的風險，影響臨床麻醉安全。

丙泊酚是臨床麻醉常用短效鎮靜藥，具有起效迅速，無明顯蓄積，麻醉蘇醒質量高等優點。此外，丙泊酚還能預防全身麻醉和欣母沛導致的惡心、嘔吐等不良反應的發生［5-7］。但是，此類研究中，單次靜脈注射丙泊酚，作用維持時間短，難以產生持續的作用效果［6］。持續靜脈泵注或者靶控輸注（target controlled infusion，TCI）可以產生持續作用效果，但是由于丙泊酚個體差異大，并且鎮靜深度不能持續、客觀地監測，可能會導致（1）患者劑量不足，達不到最佳預防效果；或者（2）藥物過量而產生心血管、呼吸系統副作用。

腦電雙頻指數（bispectral index，BIS）早在1996年就被美國FDA批準用于臨床鎮靜/麻醉深度的監測。BIS正常范圍從0到100，“0”代表檢測不到大腦電活動；“100”代表清醒狀態［8］。本研究主要目的是，通過個體化地調整丙泊酚TCI濃度而達到預設的目標鎮靜深度BIS 80～90或者BIS 70～80，來分別觀察其對卡前列素氨丁三醇不良反應的預防效果。

1 資料與方法

1.1 受試者及分組 本研究經四川省人民醫院醫學倫理委員會批準，并簽署患者知情同意書。隨機選取2017年1-7月擬在我院行擇期剖宮產的產婦。納入標準：年齡20～40歲，腰硬聯合麻醉、術中需要使用卡前列素氨丁三醇控制產后出血。排除標準：合并先天性心臟病、妊高癥或前置胎盤等嚴重產科合并癥者，術前就存在惡心嘔吐、腹痛腹瀉等胃腸道不良反應者，言語、精神障礙不能合作者。查隨機數字表，產生隨機序列。將每位受試者的隨機序列號裝入不透光的信封中保存。隨機將產婦分為3組:（1）對照組：胎兒娩出后，靜脈持續泵注生理鹽水至手術結束；（2）BIS 85組：胎兒娩出后，開始丙泊酚靶控輸注至手術結束，維持術中BIS 80～ 90；（3）BIS 75組：胎兒娩出后，開始丙泊酚靶控輸注至手術結束，維持術中BIS 70～80。

1.2 試驗流程 產婦術前常規禁飲禁食，監測心電圖、血壓以及脈搏氧飽和度。入室后開放靜脈通路，給予平衡液10 mL/kg預先擴容。產婦右側臥位，取L3-4間隙，蛛網膜下腔穿刺成功后，注入等比重0.5%布比卡因2.0～2.2 mL，頭向硬膜外腔置入導管3～5 cm，并經硬膜外導管給予芬太尼50 μg。麻醉操作完成后，立即調節手術床至左側傾斜30℃，預防產婦仰臥位低血壓綜合征。用4℃冰鹽水測試麻醉平面，當麻醉平面達T4時，開始消毒鋪巾實施手術。如果等待20 min，麻醉平面仍低于T4時，該病例將被排除本研究。術中麻醉效果不滿意時，可以經硬膜外導管給予2%利多卡因，仍不能緩解時改麻醉方式為全麻氣管插管。術中麻醉平面不能達T4或者改麻醉方式為全麻的產婦將被排除本研究。

手術開始后經靜脈給予地塞米松10 mg。胎兒剖出后，常規予縮宮素子宮體注射10 U以及緩慢靜脈滴注10 U。然后由產科主刀醫生視產婦子宮收縮情況決定是否使用欣母沛（卡前列素氨丁三醇，美國輝瑞制藥公司）。子宮體欣母沛250 μg注射后，（1）對照組給予10 mL/h持續泵注生理鹽水，至手術結束。（2）BIS 85組：丙泊酚（英國阿斯利康公司）靶控輸注以0.8 μg/mL為起始，如果BIS＞90則靶控濃度增加0.2 μg/mL；如BIS＜80則靶控濃度減小0.2 μg/mL，維持術中BIS 80～90之間。（3）BIS 75組：丙泊酚靶控輸注以1.2 μg/mL為起始，如果BIS＞80則靶控濃度增加0.2 μg/mL；如BIS＜70則靶控濃度減小0.2 μg/mL，維持術中BIS 70～80之間。術中靜脈注射去氧腎上腺素或者麻黃堿，維持平均血壓不低于基礎值10%。主刀醫師由本院5年以上主治醫師或更高年資產科醫師擔任，采用子宮原位修補術，盡量減少子宮搬動。受試者產婦、產科醫師以及數據統計人員均不知道產婦的分組情況。

1.3 研究指標 本研究主要結局指標為，產婦給予欣母沛至離開手術室期間，惡心、嘔吐、腹瀉、胸悶或者頭痛等相關不良反應的發生率。記錄手術時間、術中出血量以及術中補液量。同時記錄產婦的清醒基礎BIS值，丙泊酚靶控輸注10、20以及30 min時產婦的BIS值和對應的TCI靶控濃度。

1.4 統計分析及樣本量計算 使用SPSS 22.0進行統計分析，計量資料以均數±標準差表示，組間比較采用單因素方差分析檢驗，涉及多重比較時采用LSD法，P＜0.05為差異有統計學意義。樣本率的比較用卡方檢驗，涉及多重比較時，采用校正α′，P＜0.008 3為差異有統計學意義。據既往文獻，卡前列素氨丁三醇類藥物惡心等不良反應的發生率大約40%，丙泊酚能將此類不良反應降低至20%左右。參考《臨床流行病學》教材［9］所列舉的多個樣本率比較的樣本量計算公式，計算得出每組需要98例，考慮到20%的失訪例數，最終每組需要118例。

2 結果

本研究共納入354例產婦，隨機分配進入對照組、BIS 85組和BIS75組，最終有344例產婦的數據納入分析（圖1）。3組產婦在年齡（P=0.644）以及孕周（P=0.069）之間的差異無統計學意義。3組產婦在手術時間（P=0.933）、術中出血量（P=0.139）以及輸液量（P=0.116）之間的差異無統計學意義（表1）。

如表2所示，3組產婦惡心、嘔吐和胸悶發生率之間的差異有統計學意義（三者均P＜0.001）；但是腹瀉（P=0.451）發生率之間的差異無統計學意義。與對照組（生理鹽水）相比，丙泊酚BIS 85組并不能減少惡心（P=0.055）和嘔吐（P=0.122）的發生率；但是可以減少胸悶的發生率，差異有統計學意義（P=0.004）。與對照組（生理鹽水）相比，丙泊酚BIS 75組可以減少惡心、嘔吐以及胸悶的發生率，差異均有統計學意義（三者均P＜0.001）。丙泊酚靶控輸注的兩組產婦，術中均未出現頭痛。

丙泊酚靶控輸注的兩組產婦，清醒基礎BIS值之間的差異無統計學意義（P=0.224，表3）。丙泊酚TCI靶控輸注10、20和30 min時，BIS 75組各時間點BIS值顯著小于BIS 85組，差異均有統計學意義（均P＜0.001）；BIS 75組各時間點時平均TCI靶控輸注濃度顯著大于BIS 85組，差異有統計學意義（均P＜0.001）。

圖1 試驗流程圖Fig.1 Study flowchart

表1 3組產婦的基本特征Tab.1 Patient characteristics in three groups ±s

表1 3組產婦的基本特征Tab.1 Patient characteristics in three groups ±s

分組對照組BIS 85組BIS 75組年齡（歲）29.8±4.5 29.9±4.7 30.4±5.0孕周（周）38.8±1.1 38.4±1.3 38.5±1.3手術時間（min）49.1±5.7 49.3±5.8 49.1±5.5術中出血量（mL）309.4±125.3 275.2±134.8 287.2±132.6術中輸液量（mL）780.4±127.1 762.2±130.7 796.6±120.1

表2 3組產婦欣母沛不良反應發生率Tab.2 Adverse effects of carboprost tromethamine in three groups 例（%）

表3 BIS 85組和BIS 75組各時間點BIS值和TCI靶控濃度Tab.3 BIS values and TCI concentration in BIS 85 and BIS 75 group ±s

表3 BIS 85組和BIS 75組各時間點BIS值和TCI靶控濃度Tab.3 BIS values and TCI concentration in BIS 85 and BIS 75 group ±s

注：1，表示丙泊酚靶控輸注10 min

清醒基礎10 min120 min 30 min分組BIS 85組（80-90）BIS值TCI濃度（μg/mL）BIS75組（70-80）BIS值TCI濃度（μg/mL）95.0±2.2-84.7±4.8 0.80±0.09 83.6±5.0 0.82±0.12 84.0±4.4 0.81±0.11 95.4±2.2-77.8±5.7 1.22±0.95 76.5±6.6 1.19±0.14 77.0±5.4 1.21±0.12

3 討論

本研究在354例腰硬聯合麻醉下行剖宮產的產婦中發現，術中持續丙泊酚TCI靶控輸注，并維持鎮靜深度BIS 70～80之間，能顯著減少術中卡前列素氨丁三醇類藥物不良反應的發生。

術中惡心、嘔吐（intraoperative nausea and vom?iting）等胃腸道不良反應是卡前列素氨丁三醇類藥物最常見的不良反應，國內外文獻報道發生率大概40%～60%［2-4］，與本研究的結果基本一致。除了子宮收縮藥物（卡前列素氨丁三醇類、縮宮素等）、術中持續低血壓、迷走神經亢進以及內臟神經痛也是術中產婦發生惡心嘔吐的主要原因。本研究中，產婦入室后便開放靜脈通道，給予平衡液10 mL/kg預先擴容，腰麻穿刺結束后立即將產婦至左側傾斜30℃，這兩項措施能極大地防止仰臥位低血壓綜合征所導致的低血壓［10］。另外，手術過程中，我們還通過間斷靜脈注射去氧腎上腺素或者麻黃堿，維持產婦平均血壓不低于基礎值10%。既往研究已經證實，維持其他條件不變，當術中平均血壓不低于基礎值的10%時，并不會增加產婦惡心嘔吐的發生率［11-12］。

剖宮產術中內臟神經的牽拉反應也是產婦發生惡心嘔吐的重要原因。手術過程中，麻醉平面至少達T4時，才能消除內臟神經的牽拉反應［13］。為了避免麻醉效果不佳對試驗結果的干擾，腰麻平面低于T4的產婦將會被排除出本研究。另一方面，椎管內麻醉時單純使用局麻藥有一定的局限性，它并不能完全消除內臟神經痛［10］。因此，在我們的研究中，每例產婦均經硬膜外給予了最低有效劑量的芬太尼50 μg。硬膜外芬太尼能有效阻滯C類神經纖維，減少內臟神經痛的發生，避免混雜因素的干擾［14］。參與本研究的主刀醫師均是我院高年資產科醫師，均采用原位子宮修補術，盡量減少子宮的搬動，從而減少產婦因子宮過度牽拉所至的惡心、嘔吐以及胸、腹部不適等癥狀。

臨床實踐中評估患者的鎮靜程度主要依靠主觀量表評分系統，例如常用的OAA/S量表（observ?ers’assessment of alertness/sedation scale）［15］。但是此類量表實施評估過程中，會不斷打斷患者的鎮靜過程（需定時給予言語或拍打刺激來評估鎮靜深度），并且很容易造成患者的測試疲勞而影響評分結果。本研究中，我們設置了起始丙泊酚TCI濃度分別為0.8和1.2 μg/mL，通過調整TCI濃度，術中使產婦的BIS值分別位于80～90和70～80范圍內。在我們的研究中當BIS值80～90波動時，相當于OAA/S量表3～4分，屬于淺度鎮靜；當BIS值70～80波動時，相當于OAA/S量表2～3分，屬于中度鎮靜BIS值與［16］。我們的研究結果提示，丙泊酚TCI以1.2 μg/mL為起始濃度，通過調節TCI濃度并使產婦BIS值位于70～80范圍時，能最有效地預防卡前列素氨丁三醇類藥物的不良反應。丙泊酚可以抑制惡心嘔吐相關5-羥色胺3受體的活性，可能是其抗卡前列素氨丁三醇胃腸不良反應的重要機制［17］。另一方面，丙泊酚還能拮抗交感神經以及腎素－血管緊張素醛固酮系統的活性，可能是其緩解胸悶和頭痛的主要原因［18］。

綜上所述，腰硬聯合麻醉下行擇期剖宮產的產婦，術中丙泊酚靶控輸注以1.2 μg/mL為起始濃度，調整靶控輸注濃度并維持BIS 80～90之間，能有效地減少卡前列素氨丁三醇不良反應的發生。

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