胸腺肽α1干預治療對膿毒癥后的PICS老年患者免疫、代謝功能及預后的影響

蘇和毅 莫澤珣 陳蕊 郭振輝，

1南方醫科大學（廣州 510515）；2廣州軍區廣州總醫院老年重癥醫學科，廣東省老年感染與臟器支持重點實驗室，廣州市老年感染與臟器支持重點實驗室（廣州 510010）

持續性炎癥-免疫抑制-分解代謝綜合征（PICS）是GENTILE等［1］在2012年提出的一種新ICU綜合征，其概念由系統性炎癥反應綜合征（SIRS）、代償性抗炎反應綜合征（CARS）和混合性拮抗反應綜合征（MARS）幾個免疫模型的理論發展而來。PICS描述了部分患者在膿毒癥、嚴重創傷等急性打擊后期，因基礎狀態較差或后期治療不當未能康復，機體的促炎反應（即SIRS）對抗炎反應（即CARS）的優勢逐步被逆轉，最終出現持續低水平炎癥、免疫麻痹和分解代謝等病理改變［2-3］。老年人群因基礎疾病增多、器官功能儲備降低及免疫功能衰退，往往難以從膿毒癥打擊中康復，是PICS的一類高發人群。在未來人口老齡化加重及膿毒癥發病率與時俱增的背景下，探究PICS的有效治療方案具有重要意義。目前各種針對膿毒癥打擊后機體免疫、代謝失衡的治療措施，如TNF?α抗體、重組人活化蛋白C或強化氨基酸補充等，在各項研究中并沒有觀察到理想的干預效果。而胸腺肽α1作為一種免疫調節多肽，已被廣泛應用于感染、癌癥、免疫缺陷和老齡等多種病理生理條件，對膿毒癥后免疫失衡突出的PICS老年患者具有極大的潛在治療價值［4-5］。本研究回顧了我院老年MICU收容的膿毒癥打擊后繼發PICS老年患者的相關資料，分析胸腺肽α1干預對這類患者免疫、代謝功能及預后的影響，為其臨床應用提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2014年1月至2017年1月68例在我院老年MICU進行治療的膿毒癥打擊后發生PICS的老年患者，將接受胸腺肽α1持續2周干預治療的34例患者作為觀察組，未接受胸腺肽α1干預治療的34例患者作為對照組。納入標準：（1）入科時符合2016年膿毒癥與膿毒性休克國際處理指南［6］的膿毒癥診斷標準；（2）ICU住院第11天符合PICS的診斷指標（參考HU等［7］對PICS的診斷，并結合我院CRP參考值正常范圍）：①C反應蛋白＞6 mg/L；②外周血淋巴細胞＜0.80×109/L；③血清前白蛋白＜0.1 g/L或血清白蛋白＜30 g/L；（3）年齡≥ 65歲。排除標準：（1）臨床資料和檢測指標缺失較多影響研究；（2）合并惡性腫瘤或其他免疫性、代謝性疾病；（3）長期或入科前后進行免疫抑制干預治療。68例患者中，男40例，女28例，年齡65～98歲，平均（84.8±7.8）歲。

1.2 治療方法 對照組給予常規綜合性治療，包括早期抗感染、液體復蘇、處理原發病、糾正水電解質和酸堿平衡、營養支持，必要時給予插管、機械通氣或留置深靜脈等。觀察組在此基礎上給予日達仙（意大利蒙沙培森藥廠，批準文號：H20120531，規格：1.6 mg）1.6 mg/次，皮下注射，1次/3 d，連續治療2周。

1.3 資料收集 （1）一般臨床資料：年齡、性別、APACHEⅡ評分、SOFA評分、慢性基礎病、感染部位、特殊治療手段及入科后生存時間；（2）外周血常規、生化指標：白細胞、中性粒細胞、淋巴細胞、單核細胞、CRP、白蛋白、前白蛋白和轉鐵蛋白；（3）外周血流式細胞學檢測指標：T細胞、Th、抑制性 T細胞（Treg）、B細胞、CD4/CD8及 HLA?DR/CD14。本回顧研究所采集指標的時間點為入科第11天治療開始時及治療2周后。

1.4 研究方法 首先通過對比兩組間一般臨床資料和治療前后檢測指標的變化差異，分析胸腺肽α1對患者免疫和代謝功能的影響；再通過生存分析和對比兩組患者各階段病死率，分析胸腺肽α1對患者預后的影響。

1.5 統計學方法 采用SPSS 21.0進行統計分析。計量資料以表示并采用t檢驗（方差齊時）或Mann?WhitneyU檢驗（方差不齊時），計數資料以（n/%）表示并采用χ2檢驗或χ2檢驗連續性校正法，平行對照的前后測量配對資料取差值進行t檢驗。應用Kaplan?Meier生存分析和Logrank檢驗法判斷兩組預后的差別。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般臨床資料的比較 兩組患者的年齡、性別、APACHEⅡ評分、SOFA評分、慢性基礎病、感染部位和特殊治療手段對比，均無統計學差異（P＞0.05）。即兩組的基礎狀況并不存在明顯差異，見表1。

2.2 兩組治療前后指標變化差異的比較 觀察組與對照組治療前后單核細胞、CD4/CD8和HLADR/CD14的差值存在明顯差異［（0.11±0.31）×109/Lvs.（-0.16 ± 0.36）× 109/L，（0.20 ± 0.94）vs.（-0.22 ±0.74），（5.8 ± 16.3）%vs.（-3.3 ± 18.2）%］，差異有統計學意義（P＜0.05）。即胸腺肽α1干預使單核細胞、CD4/CD8和HLADR/CD14明顯升高，見表2。

2.3 觀察組與對照組生存分析 根據兩組患者的生存時間繪制累積生存率的Kaplan?Meier曲線圖，見圖2。Log rank檢驗結果提示觀察組和對照組總體預后情況無統計學差異（P＞0.05）。對各階段病死率進一步分析顯示，兩組28 d內、90 d內和120 d內病死率總病死率對比［8例（23.5%）vs.12例（35.3%），18例（52.9%）vs.25例（73.5%），20例（58.8%）vs.27例（79.4%）］，差異無統計學意義（P＞0.05）。

表1 觀察組與對照組一般臨床資料Tab.1 General clinical parameters between observational group and control group 例（%）

圖1 兩組患者入科后生存時間的Kaplan?Meier曲線Fig.1 Kaplan?Meier Curve for Overall Survival Between Observational Group and Control Group

表2 觀察組和對照組治療前后的外周血檢測指標Tab.2 Indexes of pre?treatment and post?treatment between observational group and control group ±s

表2 觀察組和對照組治療前后的外周血檢測指標Tab.2 Indexes of pre?treatment and post?treatment between observational group and control group ±s

注：○差值為治療2周后指標值減去治療前指標值，*P＜0.05

指標外周血常規、生化檢查白細胞（×109/L）中性粒細胞（×109/L）淋巴細胞（×109/L）單核細胞（×109/L）CRP（mg/L）白蛋白（g/L）前白蛋白（g/L）轉鐵蛋白（g/L）外周血流式細胞學檢測T細胞（個/μL）Th（個/μL）Treg（個/μL）B細胞（個/μL）CD4/CD8 HLADR/CD14（%）觀察組治療前 治療2周后 差值○對照組治療前 治療2周后 差值○差值對比t值P值12.98±5.88 11.75±5.67 0.57±0.20 0.47±0.26 121.66±93.49 29.36±5.42 0.14±0.09 1.26±0.51 12.83±6.03 11.03±5.91 0.83±0.41 0.58±0.30 66.72±59.42 27.54±4.89 0.16±0.10 1.24±0.49-0.15±6.63-0.73±6.55 0.26±0.40 0.11±0.31-54.95±78.19-1.83±6.23 0.02±0.09-0.02±0.17 13.44±6.40 12.022±6.26 0.54±0.22 0.60±0.28 113.53±80.24 29.44±5.98 0.16±0.19 1.26±0.45 11.77±6.04 10.49±6.01 0.63±0.28 0.44±0.26 61.59±41.95 27.42±4.52 0.15±0.14 1.26±0.53-1.67±8.62-1.53±8.48 0.09±0.32-0.16±0.36-51.94±64.64-2.02±5.75 0.00±0.06 0.00±0.27 0.814 0.439 1.929 3.200-0.173 0.129 1.067-0.355 0.419 0.662 0.058 0.002*0.863 0.897 0.290 0.723 464.79±314.22 268.79±183.58 179.36±170.58 67.21±81.70 1.97±1.31 50.08±20.63 542.38±349.45 315.61±218.98 207.82±167.85 48.40±62.90 2.19±1.26 55.85±16.09 77.53±217.64 46.82±118.73 28.46±109.04-18.81±36.27 0.20±0.94 5.77±16.25 547.67±472.48 287.04±224.22 229.04±246.19 73.85±46.52 1.85±1.11 51.89±18.87 532.81±447.71 290.42±245.54 224.73±224.89 57.99±48.73 1.63±1.02 48.57±16.42-26.65±341.97-0.50±140.21-11.23±164.78-17.47±56.41-0.22±0.74-3.33±18.16 1.409 1.403 1.111-0.111 2.045 2.176 0.164 0.166 0.271 0.912 0.045*0.033*

3 討論

PICS的兩大病理特征是免疫失衡和代謝紊亂。在SIRS和CARS在相互拮抗、僵持的過程中，免疫抑制逐漸取得優勢地位，導致患者的病原易感性大大增加。而分解代謝不僅造成了嚴重的蛋白質流失，還加速了免疫失衡的發展，使老年PICS患者的病情愈加復雜。多項研究表明，胸腺肽α1具有抑制中性粒細胞凋亡，促進淋巴細胞的增殖、分化和成熟，增強抗原提呈細胞的活性和免疫應答的作用，可有效增強固有免疫和適應性免疫功能從而改善機體的免疫狀況［8-10］。

目前PICS發生發展影響因素的相關研究仍然是空白領域，但年齡相關的免疫衰老、早期打擊的嚴重程度、慢性基礎病等因素均可能對患者的免疫、代謝功能發生極大的影響。為了排除多種常見因素對研究結果的干擾，本研究對兩組患者的年齡、性別、APACHEⅡ評分、SOFA評分、慢性基礎病、感染部位和特殊治療手段進行了比較，并未發現存在顯著差異。這表明除了觀察干預效果的各項檢測指標，本研究兩組患者的基礎狀況并無明顯的差別。

隨著PICS免疫抑制逐漸加重，樹突狀細胞、單核細胞、淋巴細胞等促進固有免疫向適應性免疫過渡的關鍵免疫出現嚴重凋亡，患者容易出現反復的院內感染［11-14］。由于CD4+T細胞凋亡比CD8+T細胞更為嚴重，CD4+/CD8+出現明顯下降［15］。LU等［13］表明，CD4+/CD8+下降與免疫抑制和不良預后密切相關。LEKKOU等［16］還發現，膿毒癥打擊后期外周血HLA?DR/CD14同樣出現顯著下降。VOLK等［17］表明，HLA?DR/CD14＜30%是判斷膿毒癥后免疫抑制和預后的重要指標。此外由于低水平炎癥長期持續，骨髓微環境朝有利于粒細胞的方向發展，進一步抑制了各淋巴細胞亞群的增殖。本研究發現，胸腺肽α1干預后老年PICS患者的單核細胞、CD4/CD8和HLADR/CD14顯著升高，充分肯定了胸腺肽α1在免疫調節上的價值。但由于本研究并未觀察到胸腺肽α1促進中性粒細胞和淋巴細胞各亞群增殖，胸腺肽α1對機體總體免疫麻痹的改善作用還需進一步研究。

PICS階段持續的分解代謝可導致白蛋白、前白蛋白和轉鐵蛋白等指標持續下降，引起肌肉丟失、呼吸機依賴和傷口愈合困難［18］。本研究發現，胸腺肽α1持續干預2周后，高齡PICS患者的血清白蛋白、前白蛋白和轉鐵蛋白并未顯著改善。據此推測，胸腺肽α1雖可一定程度改善老年PICS患者的免疫功能，但無法間接起到調節機體分解代謝狀態的作用。

HU等［7］發現，腸瘺后發生PICS的患者100 d病死率為28.3%。而近期丁仁彧等［19］表明，綜合ICU中高齡PICS患者的ICU病死率高達28.6%。在本研究中，干預與非干預組的28、90和120 d病死率均超過23.5%。雖然由于本研究的觀察對象以內科患者為主且觀察時間與前期相關研究不同，難以進行預后的比較，但也可以看出ICU中PICS患者預后不容樂觀。此外，雖然本研究的生存分析曲線圖可見觀察組預后情況略優于對照組，但檢驗結果顯示兩組的總體預后情況并不存在統計學差異。對28、90和120 d各個時間區間進行細化比較，也未發現差異。該結果提示，胸腺肽α1無法改善老年PICS患者的預后。但本研究中兩組患者預后差異的P值接近0.1，說明胸腺肽α1對PICS患者預后的作用還有進一步推敲的價值。

不少學者認為，機體代謝失衡與分解免疫相互影響、相互促進是PICS病情惡化加速的關鍵［20］。筆者推測，由于胸腺肽α1單一地作用于部分免疫環節，無法全面調節機體的免疫功能及改善嚴重的分解代謝反應，導致其收效甚微而未能有效扭轉病情和改善預后。針對PICS復雜的病理改變，未來采取更具針對性的多手段聯合干預策略可能是戰勝PICS的關鍵，而胸腺肽α1作為一種有效的免疫調節劑仍將占據一席之地。

需注意的是，本實驗中部位結果未見顯著差異可能的原因是：（1）胸腺肽α1的劑量、干預頻率或干預持續時間不足；（2）觀察時間點過早，機體尚未出現嚴重失衡表現，胸腺肽α1干預無法對指標變化產生明顯的影響；（3）患者的營養補充、血糖控制等其他治療措施不到位，影響胸腺肽α1發揮療效。綜上，胸腺肽α1干預治療可改善膿毒癥后的PICS老年患者的免疫功能，但其對代謝功能和預后的作用還有待進一步研究。

本實驗屬于回顧性單中心研究，難以避免存在很多固有的缺陷。同時，回顧對象中大量典型病例因指標殘缺而被剔除，也造成了樣本量的嚴重受限。此外，我院既往檢查項目未涉及IL?10、TNF?α、PD?1/PD?L1等價值較高的指標，導致本研究對免疫、代謝調節作用的判斷不夠全面、準確。未來對胸腺肽α1干預治療的深入研究，還需依靠規范設計的前瞻性實驗進一步探索。

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