B型腦鈉肽聯合D?二聚體對心源性栓塞型腦卒中患者的快速篩選價值

吳智鑫 李瑩瑩 梁斯娜 秦鋒周 雷俊娜 陳景利 何明豐 李曠怡

佛山市中醫院急診科（廣東佛山 528000）

心源性栓塞型（cardioembolic stroke，CE）腦卒中患者入院時神經功能缺失最嚴重，病死率最高，預后最差。根據病因學分型及時選擇最佳的、系統化和個體化的診療方案，對提高救治療效、改善預后意義重大［1-4］。MONTANER等［5］發現，BNP聯合D?二聚體有助于快速篩選CE型患者，但未進一步臨床驗證，國內亦缺乏類似研究。本研究旨在：急診醫師應用床邊即時檢測技術（POCT），探討BNP聯合D?二聚體對CE型患者的快速篩選價值。

1 對象與方法

1.1 研究對象

1.1.1 入選標準 （1）年齡≥18歲；（2）急性期（72 h內）起病，參考指南腦卒中可能的癥狀和體征［1］；（3）經急診頭顱CT 掃描入院。出院時確診為“急性缺血性腦卒中”；（4）初次發病；（5）既往有腦梗死病史，無明顯神經功能缺損癥狀和體征遺留，再次急性期起病的患者。

1.1.2 排除標準 （1）腦出血；（2）短暫性腦缺血發作（TIA）；（3）嚴重感染、膿毒癥休克；（4）近期有嚴重創傷史，接受外科手術；（5）明顯心肝腎功能不全；（6）有免疫、內分泌和腫瘤疾病；（7）妊娠期；（8）依從性差，自行離院或中途轉院，病史資料不完整的病例。

1.2 方法

1.2.1 診斷標準 參考指南入選患者被分為5個亞型：大動脈粥樣硬化型（LAA）、心源性栓塞型（CE）、小動脈閉塞型（SAO）、其他明確病因型（SOE）和不明原因型（SUE）［1-2］。

1.2.2 資料收集 記錄患者的主訴、現病史、一般情況、既往史、遺傳史、基礎疾病的診療情況等。參考指南流程［3］，床邊采集患者的肘靜脈血至指定類別的試管后，進行急診檢驗：血常規、凝血功能、電解質、生化和心肌酶標記物等檢測。POCT設備采用博適Triage?BNP熒光免疫分析儀及試劑盒（Biostie，Inc.，San Diego，CA）。

在急診室，完成頭顱CT和床邊心電圖檢查。對擬診為急性缺血性腦卒中的患者，經神經專科醫生會診后，收入卒中單元、神經內、外科或重癥監護室。入院后，根據診療指南、患者的病情和經濟條件，盡力完成胸部X線檢查、心臟超聲心動圖、頸動脈彩色超聲多普勒、TCD、頭顱MRI、MRA等影像學檢查，以及相關住院常規和血液生化明細檢查項目。2名神經病學專業的主任醫師組成專家診斷小組，參考TOAST分型標準進行最終診斷［4，6］。

1.3 統計學方法 使用IBM SPSS 21.0進行統計學分析。計量資料根據數據分布特點選取相應指標進行描述。計數資料采用頻數和百分比進行描述。兩組連續正態分布且方差齊的變量采用t檢驗進行比較，多組比較則采用方差分析（ANOVA）；不滿足正態分布或方差不齊的兩組變量比較采用t′檢驗或秩和檢驗，多組比較則采用Kruskal?Wallis檢驗進行分析；多組比較有差異的情況下進行組間兩兩比較采用Bonferroni法進行檢驗水準的校正或利用LSD法進行校正。計數資料比較則根據頻數分布特點分別采用 Pearson χ2test或Fisher′s exact test，非正態分布變量和等級資料采用秩和檢驗。檢驗水準α=0.05，利用Bonferroni法在多重比較時校正檢驗水準檢驗水準，α=0.05/n，n表示兩兩比較的次數。

使用受試者工作特征（ROC）曲線分析，比較BNP單獨和聯合D?二聚體對各TOAST亞型的診斷篩選價值，尋找篩選TOAST各亞型的最佳cut?off值。采用正態近似法比較不同ROC曲線下面積的差異。

根據文獻和專業知識，選取可能影響篩選CE型的因素，將二分類的BNP數據以及可能的影響因素作為自變量，以是否診斷為CE型患者為因變量，進行多因素Logistic回歸分析，探索BNP是否是獨立的CE型患者的預測因素，并分析其他因素對預測CE型患者的效果。

1.4 醫學倫理 本研究方案符合赫爾辛基宣言及我國法律規定，經過佛山市中醫院倫理委員會審查和批準（倫理審查編號：【2014】001號）并經各研究中心審查通過。

2 結果

2.1 一般資料 2015年6月至2016年6月，共納入佛山市中醫院及附屬醫院290例患者，其中男134例，占46.2%，女156例，占53.8%。SAO型最多，為124例，占42.8%；CE型有52例，占17.9%；LAA型82例，占比28.3%；SOE和SUE最少，共32例，占11.0%，命名為“Other型”合并統計。

患者平均年齡為（68.41±12.06）歲，各組平均年齡和性別分別為：LAA型，（68.93± 8.37）歲，女46.3%；CE型，（73.77±13.14）歲，女69.2%；SAO型，（67.84 ± 12.23）歲，女53.2%；Other型，（60.56±13.46）歲，女50.0%。CE型年齡最高，Other型最低，利用方差分析比較各型的年齡差異，有統計學意義（F=8.734，P＜0.001）。CE型女性比例最高，LAA型女性比例最低。經卡方檢驗，暫不能認為各型性別構成有差異（χ2=7.019，P=0.071＞0.05）。

258例患者中，有46例吸煙，占比15.9%；有18例飲酒，占比6.2%。各型吸煙率差別不大，吸煙率最大者為SAO型，達到17.7%，吸煙率最小者為Other型，吸煙率為12.5%，利用卡方檢驗比較各型的吸煙率，差異無統計學意義（χ2=0.701，P=0.873）。各型飲酒率跨度也較小，飲酒率最大者為SAO型（8.1%），飲酒率最小者為CE型（3.8%）。利用Fisher′s exact test，比較各型飲酒率，差異無統計學意義（P=0.738）。

利用卡方檢驗和Fisher′s exact test比較各型既往病患病率的差異，各型高血壓、糖尿病、腦卒中患病率差異無統計學意義。各型冠心病患病率差異有統計學意義（χ2=26.685，P＜0.001），CE型冠心病患病率最高，達到50.0%，SAO型冠心病患病率最低，為14.5%；各型高脂血癥患病率差異有統計學意義（χ2=11.817，P=0.008），LAA型高脂血癥患病率最高，達到34.1%，CE型高脂血癥患病率最低，為11.5%；各型房顫患病率差異有統計學意義（P＜0.001），CE組房顫患病率最高，為46.2%，其他組的房顫患病率均為0。見表1。

2.2 各組實驗室檢測指標情況 見表2。

表1 BNP組不同TOAST分型患者的既往病史情況匯總表Tab.1 Risk factors and clinical features regarding stroke etiology 例（%）

表2 不同TOAST分型患者的實驗室檢測指標匯總情況表Tab.2 Baseline characteristics of laboratory tests in different TOAST subtypes ±s

表2 不同TOAST分型患者的實驗室檢測指標匯總情況表Tab.2 Baseline characteristics of laboratory tests in different TOAST subtypes ±s

指標WBC（× 1012/L）RBC（× 1012/L）Hb（g/L）HCT（%）PLT（× 109/L）Bun（mmol/L）Cr（μmol/L）Glu（mmol/L）Na（mmol/L）TCH（mmol/L）LDL?C（mmol/L）HDL?C（mmol/L）ALB（g/L）FbgC（g/L）hSCPR［（Q25，Q75）mg/L］D?dimer［（Q25，Q75）μg/mL］TG［（Q25，Q75）mmol/L］TOAST診斷分型LAA 7.68±2.72 4.49±0.80 129.59±13.35 38.27±2.28 261.68±59.59 5.78±1.64 68.80±15.20 7.02±2.14 139.22±4.13 5.17±1.10 4.11±1.40 1.36±0.23 37.98±4.72 3.43±0.98 3.03（2.35，3.79）1.10（0.80，1.81）2.53（1.62，2.91）CE 8.38±2.77 4.67±0.65 127.54±10.93 37.94±2.30 262.5±68.01 6.00±1.94 77.58±20.34 7.56±1.99 133.63±26.55 4.66±1.01 2.93±0.84 1.36±0.27 37.86±4.23 3.33±0.72 3.55（2.96，5.10）1.10（0.74，1.75）1.07（0.79，1.37）SAO 8.26±2.24 4.58±0.68 129.42±14.66 38.69±2.49 242.31±63.69 5.45±1.80 68.14±16.35 7.31±2.70 138.43±5.16 4.98±1.41 3.23±1.29 1.31±0.23 37.05±5.93 3.44±0.88 2.68（2.32，3.64）0.70（0.55，0.80）1.24（0.84，2.08）Other 8.14±2.34 4.43±0.64 130.41±11.24 38.71±2.60 240.81±55.55 4.96±1.70 63.01±17.37 6.74±1.93 140.71±1.82 5.27±1.01 3.37±0.65 1.29±0.12 39.79±2.73 2.82±0.63 3.11（2.23，3.80）0.60（0.50，0.86）2.11（1.15，2.98）F或χ2值1.160 1.058 0.390 1.457 2.465 2.821 5.822 1.056 3.209 2.393 12.906 1.386 2.592 4.785 11.597 74.358 46.759 P值0.325 0.367 0.761 0.226 0.063 0.039 0.001 0.368 0.023 0.069＜0.001 0.247 0.053 0.003 0.009＜0.001＜0.001

2.3 各型患者BNP水平描述、比較 TOAST各型的BNP平均水平分別為：LAA型（57.82±19.98）pg/mL；CE型（132.05±69.21）pg/mL；SAO型（53.63±14.02）pg/mL；Other型（53.89 ± 4.54）pg/mL。利用方差分析比較各組BNP水平，差異有統計學意義（F=80.179，P＜ 0.001），其中CE組水平最高，為（132.05±69.21）pg/mL，SAO組水平最低，為（53.63±14.02）pg/mL。利用Bonferroni法校正檢驗水準，進行兩兩比較，CE型BNP水平最高，且與其余三型差異均有統計學意義（P＜0.01），其他三型之間的BNP水平無差異（P=1.00）。

2.4 影響CE型篩選的多因素分析 見表3。校正了性別，年齡，是否患有冠心病，是否有房顫、肌酐和D?二聚體水平后，BNP是CE型的獨立預測因素（P＜0.001）；D二聚體亦是CE型的獨立預測因素（P=0.039）。

2.5 BNP單獨和聯合D?二聚體對CE型的篩選利用BNP單獨對診斷分型進行預測，進行ROC曲線分析。曲線下面積AUC為0.895（95%CI：0.847～0.944），利用BNP對CE型患者進行篩選有一定的實際價值（P＜0.001）。當BNP以62.50 pg/mL（Best cut?off point）為界對 CE 型患者進行篩選時，篩選準確度最高，診斷正確率80.7%，靈敏度0.808，特異度0.807，陽性預測值（PPV）=0.477，陰性預測值（NPV）=0.950（圖1）。

單獨使用D?二聚體快速篩選CE型的曲線下面積 AUC=0.682（95%CI：0.602，0.763），P＜ 0.001。最優截斷值 cut?off point為0.835 μg/mL。診斷正確率為66.9%，靈敏度為0.731，特異度為0.655，PPV為0.317，NPV為0.918。

表3 預測CE型的多因素Logistic回歸分析結果表Tab.3 Multi?variable predictors of cardioembolic stroke

BNP聯合D二聚體篩選（BNP＞62.5 pg/mL和D二聚體 ＞ 0.835 μg/mL）以及BNP（BNP ＞ 62.5 pg/mL）單獨篩選CE型的ROC曲線對比，見圖1。聯合預測時，曲線下面積 0.928（95%CI：0.891 ～0.965），標準誤0.019，P＜ 0.001；BNP單獨預測時，曲線下面積0.895（95%CI：0.847 ～ 0.944），標準誤0.025，P＜0.001。利用正太近似法對兩指標的AUC進行比較，見表4。

圖1 BNP單獨與聯合D二聚體篩選CE型的ROC曲線對比圖Fig.1 ROC curves of NT?proBNP to distinguish cardioembolism group from the other TOAST subtypes

表4 BNP單獨和聯合D-二聚體篩選效果差異比較匯總表Tab.4 The Perfomance of BNP with/without D?dimmer in preliminary recognition of CE subtype

3 討論

LLOMBART等［7］綜述了輔助篩選CE型的血漿生物學標記物文獻。其中，BNP和NT?proBNP的靈敏度和特異度均較高。MONTANER等［5］通過對707例急性缺血性腦卒中患者進行研究后發現，BNP聯合D?二聚體有助于篩選CE型患者（BNP＞76 pg/mL和 D?二聚體＞ 0.96 μg/mL，靈敏度為66.5%，特異度為91.3%），本研究結果與之相近。目前，國內外研究多為單獨使用BNP篩選CE型患者，兩者聯合檢測的研究則較少報道。

CE型患者的BNP較其他TOAST亞型明顯增高。可能機制：（1）CE型患者急性起病前，已發生了充血性心力衰竭。凝血機制異常、內皮細胞的功能障礙以及血液成分的異常亦是心力衰竭患者發生腦卒中的機制之一。充血性心力衰竭可能會進一步導致CE。BNP水平作為評估充血性心力衰竭患者的重要指標會在CE中升高。（2）當腦卒中發生后，神經系統和內分泌系統會增加心室壁的負荷，進一步可能發生充血性心力衰竭。因此，BNP水平可能會在CE中升高。（3）房顫患者可產生心源性血栓，當心臟附壁血栓脫落后可導致CE。BNP在房顫患者中明顯升高。因此，發生腦卒中前，合并房顫的CE型患者的BNP水平可能較高［4，8-10］。

D?二聚體是纖維蛋白活化水解產生的降解產物，當患者處于高凝狀態、有血栓形成或者出現繼發性纖溶亢進時，D?二聚體水平明顯升高。有關急性缺血性腦卒中患者TOAST各型與D?二聚體水平的研究已有報道。可能機制為：心房或心室中的血栓形成主要是由于局部血液相對靜止或停滯，使局部凝血因子濃度升高，啟動凝血過程，導致富含纖維蛋白的血凝塊形成。相反，起源于大動脈的血栓富含血小板，纖維蛋白的形成是繼發于血小板的激活。由此推斷，CE型患者心源性栓子激活及繼發纖維蛋白溶解后產生的D?二聚體更多［11］。

上述病理生理學機制支持BNP和D?二聚體作為快速篩選CE型的生物學標記物，并在本研究得到了進一步驗證。我們發現：BNP單獨篩選CE時的診斷正確率低于聯合D?二聚體，差異有統計學意義（P＜0.001），而BNP單獨篩選時的ROC曲線下面積與聯合D?二聚體篩選，差異沒有統計學意義（P=0.293）。因此，暫不能對兩種方式的整體篩選價值優劣做出明確判斷。判斷診斷價值的各項細節指標上各有優勢（表4）。我們在Joan Montaner的研究基礎上，進一步明確了BNP單獨和聯合D?二聚體對CE型的篩選效果。

本研究組前期研究和臨床實踐表明：結合現有指南，急診醫師可使用POCT技術快速獲取急性缺血性腦卒中患者的BNP水平，對CE型患者進行初步篩查，待患者的檢測結果陸續完善后，進一步篩查高度可疑的CE型患者。對擬診為CE型的急性缺血性腦卒中患者，入院后需優先安排相關檢查，進一步明確患者合并的心源性病因，盡快選擇最佳的、個體化的二級預防治療方案。有抗凝適應征的患者需做好出血風險的相關評估，合理使用華法林和新型抗凝藥物。CE型患者病情較重，預后較其他亞型差，特別是接受溶栓治療的CE型臨床結局較LAA型更差，更需要密切監護治療，盡早診斷，嚴格控制高危因素，予以最佳的個體化治療方案。需要注意的是，BNP和D?二聚體作為快速篩查CE型患者的生物學標記物，僅供臨床診斷提供參考，尚不能作為確診依據［4，9-10，12］。

本研究仍存在不足：樣本量較小，所有合并房顫的急性缺血性腦卒中患者最終被診斷CE型，在統計學上限制了房顫作為鑒別TOAST分型的獨立預測因素分析。血管內治療已成為急性缺血性腦卒中的重要治療方法，未來需要更大規模的研究，以明確本技術對現有血管內治療流程和預后的影響。

［1］中華醫學會神經病學分會、中華醫學會神經病學分會腦血管病學組.中國急性缺血性腦卒中診治指南2014［J］.中華神經科雜志，2015，48（4），246?257.

［2］KERNAN W N，OVBIAGELE B，BLACK H R，et al.Guide?lines for the prevention of stroke in patients with stroke and tran?sient ischemic attack：a guideline for healthcare professionals from the american heart association/american stroke association［J］.Stroke，2014，45（7）：2160?2236.

［3］PJAUCH E C，CUCCHIARA B，ADEOYE O，et al．Part 11：adult stroke：2010 American Heart Association Guidelines for Cardiopulmonary Resuscitation and Emergency Cardiovascular Care［J］.Circulation，2010，122：S818?828.

［4］WU Z，ZHAO M，HE M，et al.Validation of the use of B?type natriuretic peptide point?of?care test platform in preliminary rec?ognition of cardioembolic stroke patients in the ED［J］.Am J Emerg Med，2015，33（4）：521?526.

［5］MONTANER J，PEREA?GAINZA M，DELGADO P，et al.Eti?ologic diagnosis of ischemic stroke subtypes with plasma bio?markers［J］.Stroke，2008，39（8）：2280?2287.

［6］劉淑玲，石志鴻，岳偉，等.缺血性青年腦卒中不同TOAST分型特點及危險因素分析［J］.實用醫學雜志，2015，31（21）：3542?3544.

［7］LLOMBART V，GARCIA?BERROCOSO T，BUSTAMANTE A，et al.Cardioembolic stroke diagnosis using blood biomarkers［J］.Curr Cardiol Rev，2013，9（4）：340?352.

［8］吳智鑫，蔣龍元.B型腦鈉肽對急性缺血性腦卒中患者TOAST病因學分型的應用進展.嶺南急診醫學雜志［J］.2012，17（5）：399?401.

［9］ZHIXIN W，LIANHONG Y，WEI H，et al.The value of the use of plasma B?type natriuretic peptide among acute ischemic stroke patients in a Chinese emergency department［J］.Clin Neurol Neurosurg，2013，115（9）：1671?1676.

［10］WU Z，YANG L，GUO Q，et al.Experiences and the use of BNP POCT platform on suspected ischemic stroke patients in the emergency department setting［J］.Clin Neurol Neurosurg，2014，123：199?200.

［11］李啟明，沙杜娟，李瑾，等.血漿腦利鈉肽和D?二聚體水平與急性腦梗死臨床亞型的關系［J］.國際腦血管病雜志，2010，18（8）：590?594.

［12］HE M，WU Z，LI Y，et al.A new algorithm of suspected stroke patient management with brain natriuretic peptide/N?terminal pro?brain natriuretic peptide point of care testing platform in the emergency department［J］.Ann Indian Acad Neurol，2017，20（1）：81?82.