嬰兒猝死綜合征研究現狀

朱金秀 盧喜烈 魯楠 何卓喬 嚴靜怡 譚學瑞

嬰兒猝死綜合征(sudden infant death syndrome,SIDS)是嬰兒死亡的重要原因。由于缺乏明確的病理生理學機制,死亡后才能明確診斷是SIDS的突出特點,其診斷依據建立在排除基礎上。通常情況下,嬰兒在睡眠過程中被發現死亡。突然發生的、不明原因的、健康嬰兒的死亡顯然是家庭的悲劇。即使經過深入調查,包括詳細的尸檢和所有輔助檢查,如組織學、微生物學、病毒學、毒理學,仍有約70%～80%的嬰兒猝死是無法解釋的[1]。2013年美國心律學會(HRS)、歐洲心律學會(EHRA)、亞太心律學會(APHRS)專家共識將不明原因的嬰兒猝死納入遺傳性心律失常范圍[2]。SIDS是發達和發展中國家重要的公共健康問題,但目前尚缺乏有效的篩選流程和新生兒/嬰兒心電圖特征與SIDS對應的臨床流行病學研究資料，以及已知的遺傳性心律失常致病基因與SIDS之間的機制研究。我們針對上述內容綜述如下。

1 猝死定義

猝死在臨床上定義為看似健康的人在短期內(一般從急性癥狀開始不超過1 h),自然或意外死亡[3]。85%以上的猝死由心臟原因導致,即心源性猝死(sudden cardiac death,SCD),每10萬人中約有50～100人由SCD導致死亡[4]。35歲以下的SCD患者, 24%～31%由冠狀動脈疾病導致,17%～37%與心肌病相關,31%～35%肉眼和組織學檢查無法確定病因,經DNA檢測尸檢陰性的死亡病例中約53%存在已知的遺傳性心律失常[5]。

2 嬰兒猝死綜合征定義

看似健康的嬰兒在睡眠中(包括晚上、早晨或午睡后)突然意外死亡的現象稱為SIDS或者“嬰兒猝死”。自1969年西雅圖第二屆嬰兒猝死病因國際會議上提出嬰兒猝死的概念,SIDS的定義被不斷補充和更新[6-7]。綜合流行病學危險因素、病理特征以及輔助實驗結果后,Krous等[8]定義SIDS:年齡<1歲的嬰兒在睡眠過程中突然意外死亡,經過深入調查仍然無法解釋其原因,調查包括完整的尸檢、死亡現場檢查和臨床病史回顧。此定義強調猝死發生于睡眠狀態,并需要對死亡情況進行評估，是目前應用最廣泛的定義。

3 嬰兒猝死綜合征流行病學

連續隨訪5年的研究結果顯示,1～19歲青少年群體中,1～2歲幼兒發生SCD的概率最高[9]。分年齡段研究猝死流行病學特征有利于制定個性化診斷和預防策略。不同國家、族群、性別以及一年中不同季節SIDS的患病率均有差異,活產嬰兒中總發病率約0.5‰～2.5‰[10-11]。時至今日,SIDS仍是美國以及其他發達國家嬰兒死亡的主要原因,約占嬰兒總死亡率的33%[12]。在我國,SIDS約占嬰兒總死亡率的11.9%,僅次于肺炎和先天畸形[13]。

嬰兒出生后1～2周內 SIDS較少見,90%的SIDS發生于3周之后,第3周～4個月為高峰,6個月后罕見,平均死亡年齡(2.9±1.9)個月,約60%為男嬰[14-15]。雙胞胎SIDS的發生率高于單胎(1.3‰vs. 0.7‰),這種現象在某種程度上反映了雙胞胎早產兒和低體質量兒的發病率更高[16]。

4 嬰兒猝死綜合征危險因素及可能機制

SIDS相關的危險因素,一方面包括環境誘發,例如俯臥睡眠、睡眠環境、高溫、季節以及尼古丁暴露;另一方面是尚不清晰的生物因素,可能涉及心臟功能、腦干傳導功能、呼吸調節功能和免疫系統的基因[11-17]。

俯臥睡眠是已經確定的重要的SIDS危險因素,與窒息相關的危險因素還包括床上覆蓋物以及和監護人同床睡眠[18-19]。吸煙是SIDS的獨立危險因素,母親在孕期吸煙或嬰兒出生后暴露在煙霧環境中均與SIDS相關[20-21],在智利約1/3的SIDS由產前吸煙導致[22]。乙醇與SIDS的相關性尚存爭議,Blair等[23]研究發現,與對照組相比，SIDS組的母親飲酒率高,但在矯正了吸煙等混雜因素后兩組間無差異。然而,McDonnell-Naughton等[24]研究結果顯示,SIDS患兒的母親在懷孕期間比對照組飲酒率更高、飲酒量更大。另有研究發現,懷孕期間每天攝入400 mg及以上咖啡因(相當于4杯以上咖啡)增加SIDS的風險[25],但也有研究者認為是存在其他混雜因素導致[26]。此外,嬰兒看護中心具有較高的SIDS發生率,發生機制尚不明確,有研究者認為可能與睡眠不足導致嬰兒更深層睡眠和覺醒障礙有關[27-28]。

上述SIDS的危險因素,如俯臥睡眠、頭部覆蓋、共用床位、吸煙、飲酒和咖啡因都是可以避免或改變的。然而,“三重風險模型”中考慮的風險因素并非如此。近年來研究者提出眾多關于SIDS死亡原因和機制的假說,包括炎癥、血清素異常和代謝紊亂。最具影響力的假說是Filiano等[29]提出的“三重風險模型”,即SIDS由多種因素導致和誘發,其發生和發展機制包括內源因素、外源因素和誘發因素(圖1)。例如,胎兒在母體發育過程中,可能由于孕婦吸煙而形成了一個易感嬰兒,這類嬰兒出生以后的發育關鍵時期如遇到炎癥等外源性因素的刺激,則可能大大增加SIDS的風險。

三重風險模型提出后,多種內源、外源因素被發現與SIDS相關[19]。內源風險因素定義為“影響易感性的遺傳或環境因素”,包括非洲裔美國人、男性、早產(<37孕周出生)、低體質量和孕期吸煙或飲酒等,外源風險因素定義為“死亡時可能會增加易感嬰兒猝死風險的物理應激”如上呼吸道感染、高溫環境等。三重風險模型強調了SIDS的綜合性,遺傳傾向、生長發育過程中的已知危險因素和環境因素(包括病毒和細菌)都在SIDS中發揮作用。大量假說主要集中在呼吸或心功能的穩態控制異常,但SIDS的根本原因仍不清楚。

圖1 嬰兒猝死綜合征的三重風險模型

5 遺傳易感性

近年來,與SIDS相關的基因突變和多態性受到廣泛關注,與SIDS相關的基因包括參與自主神經系統早期發育的基因(PHOX2a,RET,ECE1,TLX3 和EN1)、尼古丁代謝酶、參與免疫系統、能量產生、血糖代謝、體溫調節和線粒體活性的基因等[30]。

腦干中的5-羥色胺(5-HT)網絡在SIDS研究領域中備受關注,血清素是神經和免疫系統相互作用的重要媒介,而大腦可能是SIDS患兒免疫反應導致腦脊液中IL-6水平升高引發致死機制的靶器官。炎癥是SIDS中不可忽視的誘因,超過40%的嬰兒在發生猝死的前兩周內有輕微上呼吸道感染癥狀。Blackwell等[31]發現幾種促進炎癥反應失控的基因多態性,特別是導致抗炎細胞因子白細胞介素10(IL-10)失活或促進細胞因子IL-1β和IL-6過表達的基因多態性與對照組比較增加SIDS的發病率。SIDS與血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)基因多態性的關聯性被相繼報道,研究發現妊娠期糖尿病患者的腦脊液中VEGF水平顯著升高,提示組織缺氧可能在SIDS中起重要作用[32]。其他炎癥過程可能位于消化道、神經系統和血液中[10],不受控制的炎癥介質的釋放以及其毒性是SIDS發生的重要因素。常染色體隱性遺傳病中鏈酰基輔酶A脫氫酶(MCAD)缺乏導致的脂肪酸氧化障礙,也是SIDS的致病基因,約7.3%的SIDS由MCAD遺傳缺陷導致。基因組學研究中主要的限制是不同種族之間的遺傳變異,不同研究結果間很難進行比較。

6 遺傳性心律失常與嬰兒猝死綜合征

青少年群體的猝死通常由原發性心律失常綜合征引起,死亡原因為電節律紊亂而非機械泵衰竭[33]。潛在的遺傳基礎是必要條件,包括結構性心臟病和遺傳性心律失常[34-35]。常見的遺傳性心律失常包括長QT綜合征(LQTS)、兒茶酚胺敏感性多形性室速(CPVT)、Brugada綜合征(BrS)和短QT綜合征(SQTS)。SIDS為排除性診斷,需排除結構性心臟病，因此推測SIDS多由遺傳性心律失常誘發電紊亂導致[36]。

雖然SIDS是多因素共同作用的結果,然而心電圖和分子生物學研究已經闡明了它與遺傳性心律失常之間的關聯性[37-38]。繼Arnestad等[39]研究發現約12%的SIDS由LQTS導致后,BrS、CPVT以及SQTS都被列為SIDS可能的致死原因[40-41]。截至目前已發現數十個基因突變與上述離子通道疾病相關(表1),其中4個最常見:SCN5A、KCNQ1、KCNH2、和RyR2,分布如下:LQTS (KCNQ1 40%,KCNH2 30%和SCN5A15%),BrS(SCN5A25%),CPVT(RyR2 50%),SQTS(KCNQ1 30 %、KCNH2 20%)[42]。遺傳性心律失常疾病相關的基因[43]見表1。

表1 遺傳性心律失常疾病相關的基因

6.1 長QT綜合征

LQTS患病率約1/2000,是編碼心臟離子通道或調節其活性的蛋白質基因突變導致的與心肌動作電位離子控制有關的常染色體顯性遺傳性疾病,心室復極時間延長,室性心律失常和SCD風險增加是LQTS的顯著特點[44]。LQTS至少有16種基因亞型,體表心電圖大多表現為QT間期延長,研究結果證明,新生兒心電圖QT間期篩查對SIDS以及青少年、成人的SCD風險評估具有重要價值,嬰兒期間經歷心臟驟停的LQTS患兒,在未來十年中是心臟驟停甚至猝死的高風險人群[45-46]。Yoshinaga等[47]研究了1058名從出生至1歲嬰兒的QT間期變化,研究結果顯示出生后6～11周是新生兒-嬰兒生長發育過程中QTc間期最長的年齡段。這恰巧與SIDS流行病學特征基本吻合,進一步佐證QT間期延長與SIDS的相關性。然而,約25%的LQTS基因陽性患者QT/QTc間期正常,但與其他LQTS基因型陰性的兄弟姐妹相比,危及生命事件依然增加。因此,傳統的QT/QTc間期測量可能會遺漏潛在的LQTS患者[48]。T波形態標記作為補充篩查工具,可進一步完善心電圖對LQTS患者的篩查,并在增加敏感性的基礎上根據不同形態區分亞型[49]。

6.2 Brugada綜合征

BrS是一種常染色體顯性遺傳性疾病,表型多變,外顯率低于LQTS,患病率0.01%～1%,其中亞裔人群患病率最高,是東南亞健康青年死亡的主要原因[50]。BrS特點是無心臟結構異常的患者心電圖右胸導聯ST抬高[51](圖2),突然死亡可能是BrS的首發癥狀。約25%的BrS與SCN5A基因突變相關,另外17個基因變異體僅占確診病例的5%,70%的BrS不能確定基因突變類型[51]。較少有人在嬰幼兒人群關注BrS,最近的研究發現BrS和SIDS具有相同的易感突變基因GPD1L和SCN1B/SCN1Bb,兩者均可致心臟鈉離子通道功能喪失,誘發SCD[52-53]。心電圖檢查對BrS有重要的診斷以及預警意義。研究發現,BrS患者在Ⅰ導聯存在寬大的S波、碎裂QRS波、早期復極均是預測BrS患者惡性室性心律失常、心臟性猝死的獨立危險因素[54-56]。

圖2 Brugada波心電圖表現

6.3 兒茶酚胺敏感性多形性室速

CPVT是常染色體顯性遺傳性疾病,心臟性猝死往往為第一臨床表現。CPVT發病率約1/10 000,但發病率可能被低估,Jiménez-Jáimez等[57]發現14%的尸檢陰性患者與CPVT相關基因突變有關。心臟RYR2(60%)受體與參與鉀離子通道編碼的KCNJ2(5%～10%)突變是導致CPVT的主要分子基礎[58]。雙向型、多型室性心動過速是CPVT的典型心電圖表現[59](圖3)。約30%的CPVT在兒童期發病,心電圖在小兒CPVT的診斷中具有重要價值[60]。

圖3 兒茶酚胺敏感性多形性室速的心電圖表現

6.4 短QT綜合征

與LQTS相反,SQTS以心臟復極加速,心電圖QT間期縮短為特征,但同樣增加心臟性猝死風險。目前用于確定SQTS診斷的QT間期低限不同,普通人群中QTc<360 ms者約2%,<340 ms者約0.5%,而<300 ms者僅0.003%[61-62]。與LQTS相比,SQTS患者的心律失常更易發生于安靜狀態,這與SIDS的發病狀況類似[63]。

6.5 早期復極

早期復極與BrS有相似的心電圖表現,定義為心電圖至少在兩個相鄰導聯伴隨J點抬高(≥0.1 mV,除V1～V3導聯)出現J波、QRS末端切跡或者R波降支頓挫[64-65]。早期復極與房性、室性心律失常和心臟性猝死風險增加有關,目前研究范圍尚未涉及嬰兒群體,但研究發現早期復極常伴隨LQTS、BrS、SQTS疾病出現,并且進一步增加心律失常事件的風險[66]。

雖然研究者們一直在探索,迄今為止還缺乏SIDS有效篩查手段。基因篩查受實驗室條件、經濟條件等限制,很難在新生兒中廣泛應用。成本低廉、可靠有效的檢測手段是SIDS篩查、早期干預降低死亡率的關鍵技術。心電圖描記術簡單、無創、廉價、易行,尤其對遺傳性心律失常誘發的SIDS有重要的篩查、預警和診斷意義。少有人跟蹤到新生兒-嬰兒-幼兒期的連續心電記錄,而新生兒-嬰兒階段是母嬰共體向獨立個體循環模式轉變的關鍵時期,血流動力學以及心臟功能發生巨大變化。因此,新生兒-嬰兒心電圖具有復雜多變性,這些復雜變化詮釋著胎兒脫離母體后適應循環系統血流動力學的動態變化、胎兒和新生兒心肌的不同生理特征以及在以后的生長發育中心臟在胸腔的位置、方向變化[67]。然而,心電圖檢查并非新生兒常規檢查項目;其次,缺乏基于心電學的SIDS高危人群的篩查預警指標。新生兒復雜多變的心電圖現象中可能蘊含著SIDS有關的特征性改變,特別是與SIDS有重要相關性的遺傳性心律失常性疾病的心電圖學特征。通過流行病學研究,發現、提取、分析、總結這些心電圖學特征,建立基于新生兒心電圖的早期SIDS高危嬰兒篩查指標體系對于早期預防、干預SIDS有科學和實踐價值。

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