原發腫瘤體積對于調強放射治療下的鼻咽癌預后的預測研究

林翔 王丙乙 費召東

DOI：10.16662/j.cnki.1674-0742.2018.35.007

[摘要] 目的 探討原發腫瘤體積在調強放射治療下鼻咽癌的預后價值。 方法 回顧性分析2004年1月—2007年12月500例初診并排除遠轉的調強放射治療的鼻咽癌患者。采用Kaplan-Meier、Log-rank、Cox回歸模型進行預后分析。結果5年無局部復發率、 無遠處轉移率、無病生存率、總生存率分別為90.6%、83.8%、71.5%和79.3%。年齡（P<0.001）、N分期（P=0.001）、原發腫瘤體積（P=0.001）為不良預后因子。T分期和同步化療不是顯著的預測因子。 結論IMRT能獲得較好的鼻咽癌治療效果。原發腫瘤體積>50 mL可能可以作為獨立的預后預測因子。

[關鍵詞] 鼻咽癌;調強放射治療;預后;原發腫瘤體積

[中圖分類號] R5? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1674-0742（2018）12（b）-0007-04

鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC）為我國南方常見的惡性頭頸腫瘤。調強放射治療（intensity modulated radiation therapy， IMRT）因其能提高局部控制率及更好地保護正常組織而被廣泛應用于臨床[1]。原發腫瘤體積是一個簡單指標，目前未完全闡明它與鼻咽癌之間的關系。該研究回顧性分析2004年1月—2007年12月500例鼻咽癌患者的臨床資料，旨在在IMRT的情況下，進一步討論原發腫瘤體積及其他相關因素與鼻咽癌預后的關系，報道如下。

1? 資料與方法

1.1? 一般資料

共有500例初診并排除遠處轉移病理證實為鼻咽癌患者入選該研究。采用AJCC第7版（UICC，2010）進行分期。詳細資料見表1。

1.2? 放射治療

采用全程IMRT技術照射。鼻咽部原發灶定義為GTV-T，頸部淋巴結轉移灶定義為GTV-N。高危臨床靶區CTV1定義為GTV-T和GTV-N外擴6 mm。低危臨床靶區CTV2為預防照射區。CTV-N為淋巴結引流區。計劃靶體積（PTVs）：PTVnx、PTVnd、PTV1、PTV2、PTV-CTVnd分別為GTV-T、GTV-N、CTV1、CTV2、CTVnd外擴3 mm構成。PTVnx、PTVnd的處方劑量為66～68.2 Gy/30～31次。PTV1的處方劑量為60～62 Gy/30～31次。PTV2、PTV-CTV-N的處方劑量為54～55.8 Gy/30～31次。OARs的劑量按RTOG0225予以限量。151例鼻咽局部和/或頸部淋巴結殘留予調強追量放療4～12 Gy。

1.3? 聯合化療

359例分期III～IVB的患者和88例II期伴頸部淋巴結大于4 cm的患者，接受聯合化療。包括2周期的新輔助化療，方案為順鉑（40 mg/m2 d1～3）聯合紫杉醇（135 mg/m2 d1）。122例患者在IMRT治療中接受1～2周期同步單藥順鉑化療（40 mg/m2 d1～3）。129例患者接受1～3周的輔助化療。化療每周期均為21 d。

1.4? 統計方法

采用SPSS 16.0統計學軟件進行統計學分析。運用Kaplan-Meier 法計算局部控制率和生存率并運用Logrank檢驗及單因素預后分析，多因素分析采用Cox回歸模型。

2? 結果

2.1? 隨訪結果

中位隨訪時間為68個月（4～110個月）。47例患者隨訪中發現局部復發或區域淋巴結轉移，81例發生遠處轉移，另有10例患者患者發生遠處轉移并局部復發或區域淋巴結轉移。103例患者死亡：57例患者遠處轉移死亡，23例患者復發死亡。放療后鼻咽部出血死亡3例，嚴重放射腦病死亡2例。13例患者死于其他疾病，如肺炎、胃癌和心血管疾病。1例患者死于交通事故。4例死亡原因不明。500例患者IMRT治療后5年局部區域控制率、無遠處轉移生存率、無瘤生存率和總生存率分別為90.6%、83.8%、71.5%和79.3%。

2.2? 預后因素

將年齡、性別、N分期、T分期、原發腫瘤體積（primary tumor volume，PTV）、KPS評分、是否追量、是否放療中斷、化療對預后的影響。單變量分析結果如表2所示。多因素分析表明，年齡（RR=2.429， P<0.001）、N分期（RR=1.956，P=0.002）、PTV （RR=2.201， P=0.001）是影響5年總生存率不良預后因素（表3）。N分期（RR=2.929， P<0.001）和PTV （RR=1.889， P=0.015）是無遠處轉移生存率的不良預后因素。年齡（RR=1.917， P<0.001）、N分期（RR=1.935，P=0.001）和PTV （RR=1.990， P=0.001）是影響5年無病生存率的不良預后因素。雖然T分期的單因素分析對總體生存率和局部控制率有積極意義，但在該次的研究中，T分期仍不是影響總體生存率或局部控制率的重要獨立預后因素。PTV （>50 mL）較大時，總體生存率有顯著差異。將病例按PTV分為<15 mL、15～ 25 mL、25～50 mL、> 50 mL 4組， 5年總生存率分別為87.4%、82.9%、81.9%和65.0% （P<0.001）。15 mL、15～ 25 mL、25～50 mL的生存曲線非常接近，但與>50 mL明顯分離（P<0.001），見圖1。

3? 討論

調強放射治療因相比于常規放療可以提高靶區劑量，同時降低正常器官受量，從而改善療效的同時也提高了生活質量[2-4]。應用常規放療治療鼻咽癌患者預后因素研究較多。近年來，有研究提出PTV是鼻咽癌的獨立預后因素。然而，在調強放療下的PTV及其他預后因素尚未完全闡明。

目前，UICC分期系統是應用最廣泛的鼻咽癌患者預后預測方法。該研究表明，N分期是影響總生存率和無遠處轉移生存率的獨立預后因素，但是T分期不能影響總體生存率。與常規放療相比，T期不再是調強放療下影響總生存甚至局部控制率的預后因素，這可能是由于調強放療具有良好的靶區覆蓋和提高靶區劑量的能力。

PTV目前尚未列入分期系統。有研究報道了對鼻咽癌患者PTV與預后關系的研究[5]。然而，PTV作為預后因素的分界仍然存在爭議的。大多數研究者認為應將PTV設置為40～60 mL[6]。在該研究中，將PTV分為4組（<15 mL、15～25 mL、25～50 mL和>50 mL），多因素分析顯示，PTV>50 mL是影響總生存率、無遠處轉移生存率和無病生存率的不良預后因素。與之前不同作者的研究一致，該次認為PTV>50 mL應被列入鼻咽癌的分期。

PTV>50 mL影響預后的可能因素為，一些不良的生物學因素，包括缺氧、放療抵抗，可能與腫瘤體積較大相關。腫瘤超過一定的直徑就會容易發生乏氧，尤其是在腫瘤的中心。人們通常認為氧合對放射治療的療效至關重要。隨著腫瘤體積的增大，會造成更多細胞乏氧，而在大腫瘤中克隆細胞對放療反應的敏感性較低，這將給治療帶來更多的困難[7]。

在該研究中，調強放療下鼻咽癌治療失敗的主要原因是遠處轉移。除N分期外尋找其他有效的指標來評估鼻咽癌患者的遠處轉移風險已變得極為重要。該次的研究也提示，T分期并不是無遠處轉移生存率的獨立預后因素，而PTV （RR=1.889， P=0.015）是無遠處轉移生存率的不利預后因素。腫瘤體積大通常表示腫瘤細胞在較長時間內增殖，或腫瘤細胞增殖率高、惡性程度高，可導致遠處轉移。Wu Z等[8]提出PTV>25 mL的患者遠處轉移率明顯增高。因此該次認為PTV可應用于預測遠處轉移風險。

在該研究中有151例接受了調強放療或近距離放療4～12 Gy的追量，追量放療并不是影響總生存率的預后因素。其原因可能是放療后剩余的腫瘤細胞對放療具有相對抗性，即使通過追量放療增加放療劑量也無法很好控制。此外，在該次的研究中，性別、KPS評分對生存率沒有明顯的影響。

綜上所述，年齡、PTV和N分期是影響總生存率的最重要的獨立預測因子。PTV應被列入鼻咽癌臨床分期。

[參考文獻]

[1]? 徐麗賢，黃生富，陳亞楠，等.195例鼻咽癌調強放療的遠期療效及預后分析[J].臨床瘤學雜志，2015，20（9）∶813-818.

[2]? 翟安軍.初治鼻咽癌患者調強放療與傳統常規放療的效果[J].臨床合理用藥雜志，2018，11（2）∶145-146.

[3]? 張麗萍，賈勇士，李強. 鼻咽癌患者調強放療與常規放療的臨床對比觀察[J].中華全科醫學，2017， 15（1） ：63-65.

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[5]? 臧建，許曼，趙麗娜，等.鼻咽部腫瘤體積在中國西北非高發區鼻咽癌患者中的預后價值[J]. 西安交通大學學報：醫學版，2017，38（1）：117-121.

[6]? HeYX， WangY， CaoPF， et al. Prognostic value and predictive threshold of tumor volume for patients with locally advanced nasopharyngeal carcinoma receiving intensity-modulated radiotherapy[J]. Chin J Cancer，2016，35（1）：96.

[7]? 王劉倩，鄧安春， 趙立，等.乏氧誘導因子-1α基因多態性分析與難治性鼻咽癌復發、轉移的研究進展[J]. 解放軍醫藥雜志， 2018，30（7）：114-116.

[8]? Wu Z， Zeng RF， Su Y， et al. Prognostic significance of tumor volume in patients with nasopharyngeal carcinoma undergoing intensity-modulated radiation therapy[J]. Head Neck，2013，35（5）：689-94.

（收稿日期：2018-09-11）