中藥聯(lián)合唑來膦酸治療肺癌骨轉(zhuǎn)移的系統(tǒng)評價＊

孔 學(xué)，賈英杰，劉宏根

（1.天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科 天津 300193；2.天津中醫(yī)藥大學(xué) 天津 300193）

肺癌是中國乃至全世界危害居民生命健康最重要的疾病。而肺癌骨轉(zhuǎn)移的發(fā)病率已高達(dá)30%-40%[1]，肺癌患者一旦發(fā)生骨轉(zhuǎn)移就會伴隨發(fā)生一系列的骨相關(guān)事件，如骨痛、關(guān)節(jié)疼痛、壓迫脊髓甚至是截癱[2]，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量。當(dāng)前，針對骨轉(zhuǎn)移的西醫(yī)治療方法發(fā)揮著一定的作用，同時也存在著一些不良反應(yīng)[3]。中醫(yī)在治療肺癌骨轉(zhuǎn)移方面有著獨特的優(yōu)勢，配合西醫(yī)更能起到增效減毒的作用，而有關(guān)的薈萃分析鮮有報道，現(xiàn)就通過系統(tǒng)評價分析比較其療效，尋求中西醫(yī)結(jié)合治療肺癌骨轉(zhuǎn)移增效減毒的證據(jù)，用以服務(wù)臨床。

1 資料與方法

1.1 一般資料

通過計算機(jī)文獻(xiàn)檢索中國知網(wǎng)、維普、萬方、PubMed、Embase及CMB數(shù)據(jù)庫自建庫至2018年3月，公開發(fā)表的有關(guān)于中藥聯(lián)合唑來膦酸治療肺癌骨轉(zhuǎn)移的文章，應(yīng)用關(guān)鍵詞：中文包括：肺癌/肺惡性腫瘤，骨轉(zhuǎn)移，雙磷酸鹽/唑來膦酸，中醫(yī)/中藥/中醫(yī)藥/中成藥/中西醫(yī)結(jié)合。英文包括：lung cancer/Lung Tumors，bone，Metastatic，diphosphonate/zoledronic acid/zoledronate/ZoMeta，Traditional Chinese Medicine/Zhong Yi。

1.2 納入研究標(biāo)準(zhǔn)

①試驗組以中藥聯(lián)合唑來膦酸為干預(yù)措施，對照組為單純雙磷酸鹽治療；②所有的患者必須是臨床經(jīng)病理明確診斷為肺癌，且經(jīng)影像學(xué)檢查（X線、CT、MRI、ECT、PET-CT等）診斷為骨轉(zhuǎn)移的肺癌患者；③試驗采取隨機(jī)對照試驗；④研究必須提供必要及可靠的數(shù)據(jù)；⑤組間的可比性好。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

1.3 排除研究標(biāo)準(zhǔn)

①動物實驗學(xué)或細(xì)胞組織學(xué)等非臨床研究；②綜述、系統(tǒng)評價；③不含有中醫(yī)藥內(nèi)治法（中藥湯劑、中成藥）的研究；④非隨機(jī)對照研究；⑤對照組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用其他治療措施。

1.4 文獻(xiàn)評價方法

文獻(xiàn)由2位作者各自獨立閱讀符合入選條件的研究，篩選后進(jìn)行交叉核對，同時對納入研究的各試驗的質(zhì)量進(jìn)行再評估。如2位閱讀者發(fā)現(xiàn)分歧，則通過第3方共同討論解決。

1.5 療效判斷指標(biāo)

①根據(jù)WHO 相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)將疼痛分為4級。0級：無痛；Ⅱ級：疼痛可以忍受，能正常生活，用一般鎮(zhèn)痛藥可以止痛；Ⅲ級：中度疼痛，口常生活、飲食、睡眠受干擾，弱阿片類藥物可以緩解；Ⅳ級：為重度疼痛，劇烈持續(xù)，不能耐受，日常生活、飲食、睡眠受到影響，強(qiáng)阿片類藥物方能止痛。鎮(zhèn)痛有效率=(顯效+有效)/總?cè)藬?shù)×100%；②生活質(zhì)量評定(KPS評分)參照《體內(nèi)狀況計分標(biāo)準(zhǔn)》：治療后KPS評分增高20分者為顯效，提高10者為有效，增高或減少＜10者為穩(wěn)定。有效率=（顯效+有效）/總?cè)藬?shù)×100%；③骨轉(zhuǎn)移灶無進(jìn)展時間：每個月復(fù)查骨X線、CT、MRI或ECT，記錄骨轉(zhuǎn)移灶增大或者新的骨轉(zhuǎn)移出現(xiàn)的時間，即為骨轉(zhuǎn)移灶無進(jìn)展時間（TTP）；④中醫(yī)主要證候評分：參照2002年《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》，并根據(jù)肺癌骨轉(zhuǎn)移的臨床常見癥狀，自擬中醫(yī)癥狀評分量化標(biāo)準(zhǔn)；⑤血清鈣測定：治療前、治療后抽取患者靜脈血測試血清鈣；⑥不良反應(yīng)：觀察患者有無低熱、肌肉或關(guān)節(jié)疼痛、肝腎功能損害等不良反應(yīng)。

2 統(tǒng)計學(xué)方法

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Revman5.3軟件進(jìn)行Meta分析。計數(shù)資料使用相對危險度（RR）作為療效分析的統(tǒng)計量，計量資料使用均數(shù)差（MD）作為療效分析的統(tǒng)計量，兩者均采用95%的可信區(qū)間。各研究之間進(jìn)行異質(zhì)性檢驗，當(dāng)異質(zhì)性檢驗結(jié)果可接受時（P＞0.05），Meta分析顯示固定效應(yīng)模型，當(dāng)異質(zhì)性檢驗結(jié)果不可接受時（P＜0.05），Meta分析顯示隨機(jī)效應(yīng)模型。并且對于納入文獻(xiàn)≥10篇的研究結(jié)果進(jìn)行漏斗圖的分析以檢測是否存在發(fā)表偏倚。

3 結(jié)果與分析

3.1 納入研究基本特征和評價

3.1.1 納入研究基本特征

根據(jù)所制定的納排標(biāo)準(zhǔn)，檢索數(shù)據(jù)庫之后最終14篇文獻(xiàn)納入本次的Meta分析中，均為國內(nèi)文獻(xiàn)，共包括患者847人，其中試驗組422人。文獻(xiàn)的基本特征方劑組成如下（表1、表2）：

3.1.2 納入研究偏倚風(fēng)險評價

依據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)風(fēng)險偏倚評價標(biāo)準(zhǔn)：①所納入的14個研究均為RCT研究，但有4篇未提及隨機(jī)方法；②分配隱藏：14個研究當(dāng)中均未提及分配方案隱藏；③盲法：14篇研究均未提及盲法；④資料完整性：14個研究當(dāng)中有2個研究存在失訪情況，失訪例數(shù)分別為1和3，其他研究數(shù)據(jù)記錄完整；⑤選擇性報告：14個研究當(dāng)中均可認(rèn)定為無選擇性報告；⑥其他偏倚：14個研究當(dāng)中的其他偏倚均不清楚（表3）。

表2 納入文獻(xiàn)的方劑組成

表3 納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險評價

3.2 Meta分析結(jié)果

3.2.1 疼痛

圖1 聯(lián)合組對比單藥組疼痛緩解情況的Meta分析森林圖

14篇研究中有11篇比較了疼痛癥狀緩解情況，聯(lián)合組總樣本量為338人，其中有效277人；單藥組總樣本量333人，其中有效182人。異質(zhì)性檢驗P=0.54,I2=0%，說明各個研究之間的統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性可接受，故Meta分析采用固定效應(yīng)模型。合并效應(yīng)量檢驗Z=7.40（P＜0.00001），說明合并效應(yīng)量試驗組與對照組有顯著差異，具有統(tǒng)計學(xué)意義。合并效應(yīng)值RR值為1.50，95%CI為[1.35，1.68]。RR ＞ 1且95%CI上下限不包括1，且該橫線落在無效性的右側(cè)，認(rèn)為聯(lián)合組的有效率大于對照組的有效率，即本結(jié)果顯示聯(lián)合組對比單藥組能夠顯著改善患者的疼痛癥狀[RR=1.50，95%CI=1.35-1.68，P＜ 0.00001）（圖1）]。對該研究結(jié)果進(jìn)行漏斗圖的分析，其不對稱性提示可能存在發(fā)表偏倚。

3.2.2 生活質(zhì)量

有6篇報道了肺癌骨轉(zhuǎn)移生活質(zhì)量評分的比較，聯(lián)合組總樣本量為192人，其中有效150人；單藥組總樣本量189人，其中有效101人。結(jié)果顯示聯(lián)合組對比單藥組能夠顯著提高肺癌骨轉(zhuǎn)移的生活質(zhì)量，其差異有統(tǒng)計學(xué)意義。[RR=1.47，95%CI=(1.27，1.70)，P＜0.00001（圖3）]。

圖2 疼痛緩解評價Meta-分析漏斗圖

3.2.3 中醫(yī)證候積分

有3篇報道了中醫(yī)證候的改善比較，聯(lián)合組總樣本量為84人，其中有效67人；單藥組總樣本量74人，其中有效47人。結(jié)果顯示聯(lián)合組在改善患者中醫(yī)證候積分方面優(yōu)于單藥組，其差異有統(tǒng)計學(xué)意義。[RR=5.69，95%CI=(2.26，14.34)，P=0.0002（圖4）]。

3.2.4 骨轉(zhuǎn)移無進(jìn)展時間

有4個研究報告了TTP，合并效應(yīng)值MD值為1.16，95%CI的橫線落在無效性的右側(cè)，認(rèn)為聯(lián)合組的指標(biāo)大于對照組的指標(biāo)，即結(jié)果顯示：聯(lián)合組對比單藥組更有益于延長骨轉(zhuǎn)移無進(jìn)展時間，其差異有統(tǒng)計學(xué)意義。[MD=1.16,95%CI=(0.74，1.58)，P＜ 0.00001（圖5）]。

圖3 聯(lián)合組對比單藥組KPS評分的Meta分析森林圖

圖4 聯(lián)合組對比單藥組的中醫(yī)證候改善情況的Meta分析森林圖

圖5 聯(lián)合組對比單藥組TTP的Meta分析森林圖

圖6 聯(lián)合組對比單藥組血清鈣值的Meta分析森林圖

圖7 聯(lián)合組對比單藥組不良反應(yīng)發(fā)生的Mata分析森林圖

3.2.5 血清鈣值

有3個研究報告了血清鈣的變化，結(jié)果顯示：聯(lián)合組在降低血清鈣值方面優(yōu)于單藥組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。[MD=-0.32，95%CI=(-0.46，-0.17)，P＜ 0.0001（圖6）]。

3.2.6 不良反應(yīng)

有6篇報道了不良反應(yīng)的發(fā)生，聯(lián)合治療組對比單藥組能夠顯著降低不良反應(yīng)的出現(xiàn)，其差異有統(tǒng)計學(xué)意義。[RR=0.51，95%CI=(0.32，0.81)，P=0.005]。

3.2.7 敏感性分析

對于每個研究結(jié)果進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果未發(fā)生逆轉(zhuǎn)或變化很小，說明Meta分析結(jié)果的穩(wěn)定性及可靠性。

4 討論

在中醫(yī)古籍當(dāng)中并沒有對肺癌骨轉(zhuǎn)移的病名的確切記載，但溯其根源可歸為中醫(yī)文獻(xiàn)當(dāng)中的“骨痛”、“骨痹”、“骨瘤”等范疇。從病因病機(jī)來說，肺癌骨轉(zhuǎn)移病位在肺、骨，與脾、腎又密切相關(guān)，肺腎功能失調(diào)、肺不納氣、腎氣不充、腎精虧虛、骨失所養(yǎng)，致使毒邪趁虛而入，積聚日久，阻于骨絡(luò)而發(fā)為骨瘤。后代諸位醫(yī)家認(rèn)為本病腎精虧虛是為本，毒邪蘊(yùn)結(jié)是標(biāo)，在治療上應(yīng)本著“標(biāo)本兼顧”的原則，以補(bǔ)腎壯骨、解毒散結(jié)止痛為治療大法。本研究納入14篇文獻(xiàn)的中醫(yī)復(fù)方，可發(fā)現(xiàn)補(bǔ)骨脂、骨碎補(bǔ)、熟地黃、黃精等補(bǔ)益肝腎、填精生髓類中藥出現(xiàn)頻次最多，驗證了補(bǔ)腎壯骨的治療原則；其次，活血化瘀、理氣止痛類中藥出現(xiàn)的頻次僅次于補(bǔ)益類中藥，體現(xiàn)了治標(biāo)以為治本贏得時間的理念，在此基礎(chǔ)上隨證加減，均取得了顯著的臨床療效。

由于本研究納入的文獻(xiàn)級別較低，影響到中藥聯(lián)合唑來膦酸治療肺癌骨轉(zhuǎn)移作用的論證強(qiáng)度，因此需要更高質(zhì)量的研究結(jié)果來進(jìn)一步論證其臨床應(yīng)用的可靠性及安全性，建議在未來進(jìn)行更高質(zhì)量、多中心、大樣本、注重方法學(xué)質(zhì)量的隨機(jī)對照研究，以期獲得更加有力的證據(jù)，為循證醫(yī)學(xué)提供更多的支持。

綜上所述，本研究Meta分析結(jié)果初步顯示以補(bǔ)腎壯骨、活血止痛為大法隨證加減方藥聯(lián)合唑來膦酸在治療肺癌骨轉(zhuǎn)移方面具有止痛、改善生活質(zhì)量、穩(wěn)定病灶、改善臨床癥狀、降低不良反應(yīng)等增效減毒的作用，說明了中西醫(yī)結(jié)合治療對肺癌骨轉(zhuǎn)移的患者的有效性，且可降低不良反應(yīng)的發(fā)生率,安全性良好，可在臨床上廣泛推廣應(yīng)用。