淺談大容量注射劑中間產品的質量控制

鄭光輝 劉記妹

（廣東怡翔制藥有限公司，廣東廣州511325）

0 引言

大容量注射劑又稱大輸液，它是一種一次性將大量的藥液以一定速度的靜脈滴注等方式直接進入患者體內的一種注射劑，具有療效確切可靠、起效迅速、吸收過程短、無首過效應、生物利用率高等特點。同時，大輸液也可以作為各種注射劑載體，通過靜脈滴注等方式，使藥物快速、持續地發揮有效作用。但是，由于它直接一次性將大量藥液輸入患者體內，避開了人體的正常生理屏障，因此會給患者帶來極大的安全隱患，一旦用藥不當或產品質量有異常，就會對患者的用藥安全造成嚴重的后果。

GMP要求藥品質量管理應貫穿于產品的整個生命周期。要想確保產品合格和患者用藥安全，就必須對大輸液生產的各個環節進行嚴格的質量控制。基于大輸液的一些特點，結合筆者多年來的生產經驗和GMP要求，本文將重點闡述如何控制大輸液生產中的產品質量。

1 原輔料的質量控制

1.1 原輔料的選擇

原輔料質量對大輸液產品質量影響較大[1]。大輸液生產企業用到的原輔料必須通過合法合規渠道購進，并且經過國家藥監部門批準，要求對方提供諸如《營業執照》、GMP/GSP證書、產品質檢報告、質量標準等證照和資料信息，盡量選擇市場口碑好、規模大的一些供應商，建立長期穩定的供應關系，必要時對生產廠家進行現場質量審計。

市場有變化或產品質量出現異常時，對需要更換的供應商進行質量評估和風險評估，同時做好使用變更后的原輔料生產出的產品穩定性考察工作，并到國家藥監部門對變更的供應商進行備案。

1.2 原輔料的使用

為保證產品質量，制劑生產企業應對每批進廠的原輔料進行檢驗，尤其要嚴格控制原料的含量、水分、重金屬、顏色、酸堿度等指標，要求各質量指標不得低于《中國藥典》（2015版）的檢驗要求，必要時制劑生產企業可制定高于法定標準或物料質量標準的企業內控標準。

倉庫人員把好入庫關，不符合要求和不合格的物料不得入庫，從源頭上杜絕使用不合規的物料。

2 純化水、注射用水的質量控制

2.1 純化水的質量控制

GMP要求，制藥用水至少應當采用飲用水，并要求對原水的水質進行定期監測。純化水經蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜的方法制得的制藥用水，不得含任何添加劑。純化水各項指標不得低于《中國藥典》（2015版）的質量要求，純化水可作為配制普通藥物制劑的溶劑或實驗用水，不得用于注射劑的配制和稀釋。在純化水的制備和使用過程中，應嚴格監測各生產環節，防止微生物污染，保證使用點的用水水質。例如，可每兩個小時對純化水制備出水口、總送/回水管道等進行電導率和pH值的檢測等，必要時可采用在線儀器進行監控。

2.2 注射用水的質量控制

《中國藥典》（2015年版）規定注射用水質量應符合關于注射用水的相關要求。注射用水必須在抑制細菌內毒素產生的環境下進行制備、貯存、分配，可作為配制注射劑等無菌制劑的溶劑或稀釋劑或用于容器的清洗等。在生產過程中，為保證注射用水的質量，應合理布局注射用水取樣點，規范管道坡度，取樣口安裝位置保證符合3D要求，避免產生死水（角）。同時，對各主要用水點、設備出水口、總送/回水管道等的監測頻次應不低于對純化水的監測頻次，且注射用水應在70℃以上保溫循環。

2.3 其他

為保證使用的純化水和注射用水合格，除嚴格遵守GMP和崗位SOP要求外，還需定期對管道進行清洗消毒，做到重要指標重點監控，如重點監控電導率、pH值、TOC、微生物、理化指標等水質指標。對關鍵參數做好限度控制，在生產過程中設定如電導率、pH值、TOC、溫度等的警戒限度、糾偏限度。

3 與藥液接觸的內包材的質量控制

目前，大輸液產品包裝市場主要以玻璃瓶、塑料瓶、非聚氯乙烯（PVC）軟袋塑料、直立式聚丙烯（PP）袋以及非PVC軟袋為主，包材質量以及包裝形式直接影響患者的用藥安全，因此，對內包材的質量控制尤為關鍵。內包材的選擇和使用要求與原輔料的選擇和使用要求一致。同時，還應按照國家藥監部門對藥包材的要求開展其他相關研究，如藥包材與藥品的相容性等相關研究試驗。

在使用前，要嚴格管理各種內包材，做到逐批檢驗，合格后方可投入使用。玻璃瓶生產線上，要隨時檢查玻璃瓶的清洗效果和殘留水量，注意丁基膠塞與瓶口和鋁蓋的密實度檢查，做到定時/隨時檢查相結合；對于塑瓶和軟袋產品，要注意在使用過程中其他污染的引入和設備離子風對包裝容器氣洗效果的影響等。

4 中間產品的質量檢驗控制

4.1 含量控制

中間產品的含量應在參照國家標準的基礎上，將限量范圍縮小，使含量范圍盡量控制在100%左右。例如：氯化鈉注射液的藥典標準為95%～105%，中間產品控制時可控制在99%～101%。

4.2 pH值、滲透壓的控制

人體在正常生理狀態下，血液的pH值保持在7.35～7.45，為弱堿性。輸液產品的pH值應盡量與血液等滲，若因穩定性等原因，可允許pH值在4.0～9.0內。pH值在產品穩定性方面起著重要作用，pH值范圍與產品的穩定性有著密切的關系。在生產過程中，如果需要調整pH值，應充分考慮藥物在溶劑中的溶解性和穩定性，同時還要考慮人的耐受性。要想確保輸液成品合格，應調節好輸液中間產品的pH值，建議在控制中間產品的pH值時盡量控制在標準指標要求的中間范圍。

大輸液產品的滲透壓應為等滲或偏高滲，不能用低滲溶液輸入靜脈內[2]。人體血漿滲透壓正常范圍為280～310 mOsm/L，低滲溶液＜240 mOsm/L時，水分子向細胞內移動，容易導致細胞破裂、靜脈刺激與靜脈炎；高滲溶液＞340 mOsm/L時，血管內膜脫水，容易導致靜脈炎、靜脈痙攣和形成血栓。

采用與人體等滲的滲透壓摩爾濃度可維持人體體內細胞形態不發生變化，通過檢測滲透壓摩爾濃度可保證藥品與人體滲透壓形成等滲。

4.3 不溶性微粒的控制

在大輸液的中間產品檢查過程中，經常會發現纖維、色點、液內漂浮物等影響產品質量的可見異物，對于肉眼不可見的不溶性微粒，《中國藥典》（2015年版）對此也有明確的規范和質量要求，企業要將其作為最低的質量標準進行控制，同時建議企業制定自己的內控標準。

企業要對每批中間產品的不溶性微粒進行定時和不定時相結合的檢查，充分確保中間品的質量。同時，要充分做好影響藥液不溶性微粒的風險分析，從源頭上徹底消除引入不溶性微粒的途徑。諸如：（1）在生產開始和結束后對終端濾芯進行完整性測試，及時淘汰不合格的中間品。（2）增加灌裝過程中的層流罩環境的動態監測環節。（3）按照GMP要求定期做好潔凈室的環境檢測工作，如監測浮游菌、沉降菌、懸浮粒子等。（4）控制進入潔凈區的人員數量，同時對進入人員進行潔凈區衛生要求方面的知識培訓與考核，并不定時進行再培訓等。

4.4 微生物方面的風險控制

微生物風險的控制主要針對中間產品滅菌前的微生物污染情況。值得一提的是，雖然經過終端濾芯能夠截留藥液中的絕大部分微生物，但對降低藥液中已有的細菌內毒素無效，因此控制配制工序的微生物污染和配制工序時間相當重要。

大輸液中的微生物污染主要來自以下幾個方面：（1）原輔料和內包材本身存在微生物污染。（2）在產品的配制過程中引入微生物，導致微生物繁殖。（3）對配制容器及其管路的清潔不徹底，導致微生物殘留，形成污染。

針對這些問題，可采取以下控制措施：（1）提高原輔料和內包材的質量檢驗標準，合理合規地制定微生物和細菌內毒素限度。（2）在配制過程中合理使用活性炭，雖然活性炭對細菌內毒素起到了吸附作用，但不要忽略了其對產品的影響。（3）通過徹底的清洗消毒程序，制定合理的清洗消毒周期，通過清洗消毒驗證，消除由此帶來的風險。

5 活性炭的合理使用

活性炭在大輸液中具有吸附熱原、色素、雜質等功能。目前，在大輸液的配制過程中一般使用的是供注射用活性炭，活性炭的吸附作用本身也是一種平衡反應，如果選用的活性炭質量不佳，不僅不能夠起到吸附熱原的作用，相反可能還會引入其他雜質，所以應盡量選擇質量上乘的活性炭。

活性炭在酸性溶液中吸附力最強，在堿性溶液（pH 6.0～8.0）中會出現溶膠和脫吸附作用，從而增加藥液雜質[3]。同時，要考慮藥液溫度對活性炭的影響，一般藥液溫度越高，活性炭吸附的時間就會越短。根據活性炭的特性，一般在活性炭的臨界吸附溫度45～50℃下攪拌10～15 min，以此達到充分吸附的效果。

6 滅菌溫度與時間的控制

滅菌對大輸液生產來說至關重要。為了降低中間產品生產過程中的微生物污染水平，建議大輸液從完成配制到開始滅菌的時間以不超過4 h為宜，從灌裝完畢到開始滅菌的時間以不超過2 h為宜，時間越短越好。

在整個灌裝過程中，要考慮減少微生物污染的機會，灌裝溫度不宜過高或過低，控制在50℃左右即可。

在大輸液產品的滅菌過程中，對滅菌參數的選擇要慎重，要充分考慮產品的特性，如熱敏性的產品采用低溫滅菌等，滅菌參數在選擇上要先做好充分的研究再行決定。當然，滅菌合格僅是對產品的一個要求，同時還要每年定期按照GMP要求做好對滅菌柜的設備驗證。

7 結語

企業要想保證大輸液產品的質量，就需嚴格控制其生產過程中的每個質控點，全面、合理、合規地評估每個質控點可能帶來的質量風險是控制產品質量的前提，及時發現問題、及時處理，全面貫徹“產品質量是設計和生產出來的，不是檢驗出來”的理念。

[1]萬春艷.藥品生產質量管理規范（GMP）2010年版教程[M].北京：化學工業出版社，2012.

[2]田燕.藥劑學[M].北京：清華大學出版社，2011.

[3]蔡明瑞，趙玉蘭，鄒啟發，等.關于含糖輸液生產的幾個問題的分析[J].云南醫藥，1995，16（1）：8-10.