骨形態發生蛋白與腫瘤發生的關系研究進展

蔡升，周建波

骨形態發生蛋白（BMPs）屬于轉化生長因子（TGF-）超家族成員，是一類從骨基質中分離提純并能高效誘導骨、軟骨和組織發生的疏水性酸性糖蛋白，是一種多功能的細胞生長因子。隨著研究的深入，發現BMPs廣泛參與調節多種細胞的生長、增殖、遷移和胚胎干細胞的自我更新[1-2]。BMPs的表達不但涉及到胚胎、器官的形成，更包括腫瘤疾病的形成和發展[3-4]。正是由于BMPs功能的多樣化和重要性，對它的研究一直是干細胞、細胞分化、細胞凋亡及腫瘤發病機制等研究領域的重要內容，當前研究主要集中在不同腫瘤細胞內BMPs的表達亞型及其程度以及BMPs與腫瘤發生、發展的分子機制上，對該蛋白能否成為一種新的腫瘤標志物及用于臨床治療目前仍有待進一步研究。本文就其研究現狀作一綜述。

1　BMPs的種類、結構及生理功能

BMPs是一組多功能的細胞因子，除 BMP-1屬于金屬蛋白酶的蝦紅素家族外，均屬于TGF-超家族成員。BMPs家族包括20多種蛋白質，根據結構的相似性，分為4個亞家族：BMP-2/BMP-4、BMP-3、OP-1/BMP-7 及 GDF-5，6，7。在BMPs家族中，BMP-2與BMP-4同源性最高，具有相似的生物學活性。BMPs結構包括一個氨基末端的信號序列、一個前域及它們的羧基末端成熟肽。蛋白水解酶將 C-末端從前體蛋白切割下來后即形成有活性的二聚體。BMPs有復雜的生物學功能，是調節不同細胞的多功能蛋白，它可通過誘導間充質干細胞向骨形成細胞分化，還可通過誘導各種血管活性因子或直接作用于內皮細胞上刺激內皮細胞的遷移和血管形成[5]。然而BMPs亦具有雙重效應如在肝臟、卵巢中促進增殖，而在B、T淋巴細胞中抑制增殖及促凋亡作用。因此，BMPs在增殖及細胞調亡方面的作用很大程度上與細胞的類型有關[2,5]。

2　BMPs信號傳導途徑與腫瘤的發生

研究發現BMPs可通過其受體激活Smads、p38MAPK[6]及 Ras/ERK[7]等信號傳導途徑調節細胞的生物學功能，但Smads通路為其主要的信號傳導途徑。BMPs受體（BMPR）是跨膜的絲氨酸/蘇氨酸受體，包括I型受體（BMPR-IA、BMPR-IB）及 II型受體（BMPR-II）。BMPs與其受體結合后，首先激活的II型受體磷酸化下游的I型受體，被激活的I型受體主要通過磷酸化Smad1、5、8蛋白來啟動細胞內信號傳導，繼而直接或間接通過DNA結合蛋白或重新合成蛋白質來調節靶基因的轉錄，可見BMPsⅡ型受體（BMPR-II）是 BMPs發揮功能的重要前提[5,8]。近來研究發現BMPs信號傳導途徑與腫瘤的形成、生長、轉移及侵襲關系密切，其中任意環節出現異常均可導致細胞的表型發生改變，而BMPs信號傳導途徑中的受體及細胞內信號轉導分子Smads最易發生突變。BMPRs的突變、失活、下調或丟失等都可導致腫瘤的發生及發展，一方面產生對BMPs的生長抑制效應的抵抗，使細胞在增殖過程中逃避了機體的制約而惡變，如在膀胱移行細胞癌及腎細胞癌中[9]；另一方面增加腫瘤的惡性程度并使腫瘤易于骨轉移（尤其是前列腺癌及乳腺癌），因為正常骨組織中高濃度的BMPs抑制細胞的增殖，在正常BMPs信號傳導下，癌細胞不能在這種微環境中增殖，而丟失BMPRs的癌細胞將失去機體對它的抑制作用，從而容易在骨中增殖[9-10]，但在某些組織中BMPRs的作用剛好相反，如Durrington等[11]發現破壞BMPR-II介導的信號通道可能在皰疹病毒感染引起的病理變化起重要作用，如皰疹病毒性相關腫瘤及血管疾病。

3　BMPs與腫瘤的形成及發展

3.1BMP-2 BMP-2對腫瘤細胞的影響可以隨著腫瘤細胞的類型、生活環境而顯示出促進或抑制腫瘤細胞的生長。Pouliot等[12]發現BMP-2 通過BMPR-II抑制乳腺癌細胞的生長；Busch等[13]研究顯示BMP-2可增加惡性黑色素瘤B16-F1細胞的侵襲性；Langenfeld等[14]發現BMP-2對肺癌A549細胞增殖和分化的影響在體內外完全不同：在體內用BMP-2預處理的肺癌A549細胞皮下注射裸鼠中明顯加快肺癌瘤體形成，且BMP-2抗體可以顯著抑制腫瘤生長，但在體外高濃度的BMP-2抑制腫瘤細胞的生長。

3.2BMP-4 近期研究發現BMP-4對腫瘤細胞的作用可通過直接刺激細胞增殖c-Myc的表達而促進腫瘤的生長如在垂體泌乳素瘤中[15]；還可通過與細胞因子相互作用抑制腫瘤生長如通過下調白介素-6（IL-6）誘導的Stat3的酪氨酸磷酸化而抑制依賴 IL-6的多發性骨髓瘤細胞株的DNA合成，但在不依賴IL-6的多發性骨髓瘤細胞株中無此作用[16]。而Fukuda等[17]發現 BMP-4可通過調節MAPK途徑抑制熱療誘導的結腸癌HCT116細胞的凋亡；Laatio等[18]報道BMP-4對漿液性卵巢癌的預后有重要相關性；Lee等[19]發現BMP-4可促進前列腺癌的增殖和侵襲。

3.3BMP-6 BMP-6近期研究顯示在腫瘤細胞增殖及凋亡方面也扮演了重要角色，如Du等[20]研究報道BMP-6可以抑制乳腺癌 MDA-MB-231細胞株的增殖，其主要將乳腺MDA-MB-231細胞分裂阻滯在 G0/G1期，并抑制 MDAMB-231細胞株的凋亡；Darby等[21]報道BMP-6顯著增加了前列腺癌 PC3M 和DU145細胞的遷移和侵襲性。

3.4BMP-7 BMP-7在腫瘤中也起了相當的作用，如 Aoki等[22]研究顯示BMP-7與胃癌的復發有顯著的相關性；Megumi等[23]發現BMP-7可促進食管鱗狀細胞癌的侵襲作用；Yang[24]等報道BMP-7通過Smad和c-Jun氨基末端激酶雙重通路誘導前列腺癌細胞凋亡。

4　BMPs與腫瘤的侵襲及轉移

在腫瘤的侵襲及轉移中，BMPs扮演了十分重要的角色。Lee等[19]發現BMP-4可促進前列腺癌的增殖和侵襲；Kang等[25]發現 BMP-2可通過 P13K/AKT或 MAPK通道激活 NF-KB和MMP-9從而促進胃癌的轉移；Virtanen等[26]發現BMP-4，BMP-5促進胰腺癌的遷移和侵襲；Aoki等[22]發現BMP-7與胃癌的復發有顯著的相關性；Megumi等[23]發現 BMP-7可促進食管鱗狀細胞癌的侵襲作用；Darby等[21]報道BMP-6顯著增加了前列腺癌PC3M和DU145細胞的遷移和侵襲性，但對前列腺癌PC3M和DU145細胞的增殖無明顯的增殖作用，同時也觀察到BMP-6可誘導金屬蛋白酶MMP-1及MMP-9mRNA及MAPK磷酸化水平的升高；BMPs可通 BMPs-Ras/ERK信號傳導途徑來調節血管內皮細胞的增殖及血管的結構，直接促進腫瘤的新生血管形成從而加速腫瘤的進展。BMPs可通過誘導ERK-1/2磷酸化調節血管內皮細胞的增殖，直接促進腫瘤的新血管形成，同時各種血管活性因子，如血管內皮生長因子（VEGF）也可通過活化的ERK-1/2調節內皮細胞的應答。但不同的內皮細胞對不同的BMPs的應答是不同的，如BMP-2在肺癌中是侵襲和轉移的促進因素；而在乳腺癌中，卻是腫瘤侵襲及轉移的抑制因素[5,14]；在對腫瘤細胞侵襲及轉移中，BMPs主要還是通過多種血管活性因子和 Id1的表達或經由單核細胞趨化因子促進新生血管形成[5,27]。

5　BMPs與腫瘤的治療及預后

由于BMPs在腫瘤的發生、發展及侵襲轉移中的效應與BMPs亞型、濃度、所作用的細胞類型及參與的細胞因子等密切相關，因此很難將某一種BMPs或其抑制劑用于所有腫瘤的治療。但以下研究可能對臨床治療腫瘤有一定的啟發，如BMP-BMPR信號途徑在一些腫瘤形成初期起關鍵的抑制作用：重組體BMP-2能誘導骨肉瘤細胞的分化并增加化療的效能；抑制Ras/ERK信號傳導途徑可以間接的影響腫瘤新生血管的形成；BMPS的對抗物Noggin在某些BMPs高表達的腫瘤中可能具有治療作用[28]。BMPs在許多腫瘤中都有高表達，某些腫瘤細胞表達的BMPs抑制腫瘤細胞的生長，而對另外的腫瘤細胞則相反，這說明BMPs作為腫瘤預后的指標存在腫瘤特異性。

6　結語

目前，BMPs的研究主要集中在腫瘤細胞中的表達、與腫瘤發生和發展的關系上，但其在腫瘤中的具體作用機制還沒有完全被闡明。腫瘤的發生及發展是一個多基因參與、多細胞因子介導的復雜過程，BMPs及其信號通路在腫瘤發生發展中也是與別的基因或因子協同發揮作用的，因此很難將某一種BMPs或其抑制劑用于所有腫瘤的治療，然而隨著分子靶向藥物研究的進展以及在腫瘤治療方面的廣泛應用，尋找腫瘤治療的新靶點成為目前研究的新趨勢，BMPs及其受體有可能成為腫瘤治療的新靶點。

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