Fox基因家族在前列腺癌中的研究進展

翁國斌，李毛毛，祁洪剛，劉曉明

叉頭框（Fox）基因家族成員在動物的生長發育、細胞分化、代謝、凋亡和免疫等方面發揮關鍵作用，是現今腫瘤學、醫學細胞生物學、遺傳學、免疫學等領域的研究熱點。其多個家族成員可作為腫瘤靶向治療直接或間接的作用靶點，在一些腫瘤類型中，也可作為腫瘤早期診斷或預后監測的分子指標。本文就近年來對Fox基因家族在前列腺癌的研究新進展作一綜述。

1 Fox基因家族的結構與功能

Fox基因家族包含功能各異的轉錄因子，共同特征是它們都具有一個高度保守的叉頭DNA結構域，即Forkhead結構域，是一個含100多個氨基酸的螺旋-轉角-螺旋基序，是由3個 螺旋組成的核心區域和2個可以與靶DNA分子相互作用的環組成的翼狀結構[1]。Fox基因家族成員眾多、功能多樣，最早的Fox基因可能起源于單細胞或簡單的多細胞生物，其功能是維持基本的細胞代謝，控制著細胞周期和生長調節等關鍵的生物學過程[2]。隨著生物進化，這一家族成員不斷擴充。所有Fox基因的家族成員都可以通過 DNA結構域結合DNA，其功能涉及細胞分化狀態的維持、組織特異性基因的表達、胚胎發育、細胞周期調控、糖類及脂類代謝、細胞凋亡等多個生物學過程，并且其基因突變與發育畸形、腫瘤發生發展密切相關[3]。

2 Fox基因家族參與腫瘤的形成、轉移

腫瘤血管生成是腫瘤發生發展和轉移的重要原因。惡性腫瘤的生長和轉移必須依賴于豐富的營養供給，組織中血管的生成為營養物質和氧氣進入腫瘤組織、把代謝產物運出組織細胞外和腫瘤細胞遷移至靶器官奠定了重要的基礎條件。當腫瘤生長到直徑1～2 mm（約含106個細胞）時，如果沒有血管形成，腫瘤細胞將保持靜止狀態或發生退化、甚至死亡。促血管生成因子中的血管內皮因子（VEGF）是最重要的血管生成調節因子[4]，在多種血管生成因子中起中心調控作用，在腫瘤血管生成中也起著至關重要的作用，并且與腫瘤的侵襲與轉移密切相關[5]。目前許多研究表明Fox基因家族中的眾多成員，如FoxQ1、FoxP1、FoxP3等的過量表達均正向調控VEGF，使其基因表達升高，從而促進腫瘤血管的生成[6-8]。上皮間質轉化（EMT）是一種生理病理現象，不但參與胚胎的形成和發育，也與腫瘤的侵襲轉移密不可分，在正常組織中E-鈣粘蛋白（E-cad）的表達是相對穩定的，但在腫瘤組織中其表達被抑制。體外實驗證實，E-cad表達降低導致細胞黏附能力喪失是腫瘤細胞去分化和獲得侵襲力的第一步，E-cad具有抑制腫瘤侵襲轉移的作用[9]。目前研究發現Fox基因家族也參與了EMT過程。

3 Fox基因家族部分成員與前列腺癌

3.1 FoxA1與前列腺癌 FoxA1是作為Fox轉錄因子家族的一員，參與了人體內多種組織器官復雜的生理病理過程，目前發現其在胰腺、肝、腎、肺、腦、胃腸、乳腺及前列腺等多種人體組織中存在，在胚胎期也發現FoxA1的部分表達，其對器官的生長發育起到重要的調節作用。FoxA1在前列腺和乳腺組織是通過調控類固醇受體雄激素受體（AR）和ER的轉錄因子發揮作用。研究發現FoxA1缺失不會改變胚胎前列腺的發育，但會影響前列腺上皮分化和管腔形成，導致分泌缺陷。原因是前列腺的形態的形成依賴于間質AR表達，而前列腺分泌功能則依賴于上皮AR表達[10-11]。FoxA1通過調控AR的轉錄活性，參與前列腺的發育過程和前列腺癌的發生發展；同時，雖然FoxA1促進AR轉錄活性，但是AR表達存在依賴 FoxA1的調控和不依賴FoxA1的調控兩種作用機制。FoxA1作為與AR高度相關基因，在前列腺癌中的作用已證明主要通過以下幾種途徑實現：（1）是FoxA1過表達導致AR突變，從而引起AR結合類固醇激素的特異性降低，可以與除雄激素雙氫睪酮之外的其他類固醇激素結合發揮作用；（2）FoxA1突變破壞雄激素誘導啟動子的活性[12]，影響AR的活化，從而改變前列腺癌細胞對雄激素的受體的敏感性；（3）FoxA1表達降低不會改變雙氫睪酮誘導表達PSA，反而會加劇雄激素誘導細胞周期進展[13]；（4）FoxA1缺失會降低同源盒基因NKX3.1的表達，而NKX3.1表達降低會缺乏對腫瘤抑制，從而導致前列腺細胞增殖[14]，促使前列腺腫瘤的發生、發展和轉移。以上研究結果表明，盡管FoxA1與前列腺癌的發生和發展有高度相關性，且機制較為復雜，但FoxA1早期基因調控導致FoxA1蛋白高表達是前列腺癌發生的前提，晚期的雙相變化仍存較多疑問。

3.2 FoxA2基因與前列腺癌 FoxA2基因包括3個外顯子和2個內含子，編碼457個氨基酸。Mirosevich等[15]發現FoxA2在大鼠前列腺尿道周圍上皮細胞表達較高，而在腹側及背外側前列腺組織中低表達。而且另有多項研究表明，FoxA2在大鼠前列腺內分泌瘤及人前列腺癌中神經內分泌病灶中表達，提示其表達與前列腺神經內分泌瘤的發生可能相關[16-17]。Qi等[18]的研究表明，FoxA2 與泛素連接酶Siah2依賴的人低氧誘導因子-1（HIF-1）共同作用，促進前列腺腺癌中神經內分泌瘤形成。而Yu等[19]發現，FoxA2通過其在Wnt/-catenin信號通路中的作用影響前列腺上皮瘤變向前列腺癌轉變。此外，研究發現FoxA2還對前列腺癌的轉移發揮作用[20]。

4 展望

近年來，Fox基因家族因在個體發育、細胞代謝等生物學過程中的重要作用而被廣泛研究，陸續發現Fox基因家族成員在腫瘤發生發展中亦發揮關鍵的調控作用，并迅速成為腫瘤學領域的研究熱點。前列腺癌是西方國家男性發病率最高，死亡率僅次于肺癌的惡性腫瘤。雖我國仍屬前列腺癌低發國家，但近10年來其發病率出現穩步增加趨勢，且對中晚期前列腺癌仍缺乏十分有效的治療方法，Fox基因家族在前列腺癌的發生發展中有著重要的作用，且部分亞家族成員在前列腺癌發生發展的機制方面的研究已比較成熟，基因調控是一個復雜的過程，因此需要更廣泛且深入地研究，才能為Fox基因家族成為前列腺癌分子靶向治療的潛在靶點奠定理論基礎。