慢性腎臟病患者高磷血癥研究進(jìn)展

姜安雅綜述，周祖蓮審校（重慶市黔江中心醫(yī)院腎內(nèi)科409000）

慢性腎臟?。–KD）在我國(guó)總患病率高達(dá)10.8%，而高磷血癥是CKD的特征之一。在CKD早期，機(jī)體便存在磷代謝紊亂，但由于殘存的腎單位代償性增加了磷濾過(guò)率及輕度升高的甲狀旁腺激素（PTH）和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子23（FGF23）抑制了近端腎小管對(duì)磷的重吸收，故基本上能使血磷維持在正常水平。但隨著腎功能進(jìn)行性減退，尤其是腎小球?yàn)V過(guò)率低于30 mL/（min·1.73 m2），即CKD 4期患者，殘存的小部分腎單位和升高的FGF23和PTH不能進(jìn)一步增加磷的排泄，血磷便逐漸上升。升高的血磷不斷刺激甲狀旁腺分泌PTH，而高PTH水平又反過(guò)來(lái)促使骨組織釋放大量的磷，加重高磷血癥，形成惡性循環(huán)。由于長(zhǎng)期高磷刺激不僅可引起繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)（SHPT）、CKD-礦物質(zhì)和骨代謝異常（CKD-MBD），還可導(dǎo)致心血管系統(tǒng)鈣化、腎功能惡化等，降低了患者的生活質(zhì)量，增加了其病死率[1]，因此，早期發(fā)現(xiàn)高磷血癥并將其控制在達(dá)標(biāo)水平具有重要意義。

1 高磷血癥的危害

1.1 SHPT CKD早期SHPT就已出現(xiàn)，目前，高磷血癥引起SHPT的確切機(jī)制尚不清楚，可能為：（1）磷潴留抑制腎臟 1-α羥化酶的活性，血 1，25（OH）2D3水平降低，導(dǎo)致骨鈣釋放減少，血鈣水平降低，低血鈣刺激甲狀旁腺分泌PTH，而長(zhǎng)期處于低血鈣，甲狀旁腺隨之增生發(fā)生SHPT。（2）高磷血癥直接誘導(dǎo)甲狀旁腺增生。有研究表明，在高血磷環(huán)境下，甲狀旁腺細(xì)胞中的環(huán)氧化酶2高表達(dá)，導(dǎo)致花生四烯酸增加，進(jìn)而激活下游前列腺素代謝通路，直接刺激甲狀旁腺細(xì)胞增生，而阻斷此通路，能使甲狀旁腺增生停止，因此，具有明顯的治療作用。

1.2 腎性骨營(yíng)養(yǎng)不良 現(xiàn)稱為CKD-MBD。CKD患者在早期就已發(fā)生MBD，其發(fā)生主要是由于鈣、磷及維生素D代謝障礙，SHPT、酸堿平衡紊亂等所致，表現(xiàn)為骨痛、骨骼畸形和病理性骨折等。CKD-MBD在病理生理學(xué)上可分為高轉(zhuǎn)化性腎性骨病、低轉(zhuǎn)化性骨病、混合性骨病3型。目前普遍認(rèn)為，CKD-MBD與SHPT的關(guān)系最為密切，增生的甲狀旁腺分泌大量PTH，使骨組織代謝呈高轉(zhuǎn)換狀態(tài)，以致骨吸收大于骨形成，最終造成CKD-MBD。

1.3 心血管系統(tǒng)并發(fā)癥 高磷血癥最明顯的危害是引起異位組織鈣化，尤其是心血管系統(tǒng)，增加CKD患者心血管事件發(fā)生率和病死率。有研究表明，50%的CKD患者在進(jìn)入透析前即已出現(xiàn)血管鈣化，70%的透析患者發(fā)生左心室肥厚[2]。HE[3]則認(rèn)為，鈣、磷代謝異常是血管鈣化最重要的因素。血管鈣化是一個(gè)復(fù)雜、受多種因素調(diào)控、與骨礦化作用類似的主動(dòng)調(diào)節(jié)過(guò)程，而鈣、磷代謝紊亂是觸發(fā)血管鈣化的主要因素。SEIFERT等[4]認(rèn)為，CKD-MBD是造成心血管疾病的部分原因，在CKD早期，MBD就已出現(xiàn)，血管逐漸僵硬，最終導(dǎo)致頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度增加和血管鈣化。

2 高磷血癥的防治

2.1 健康教育 CKD患者的高磷問(wèn)題是近十幾年才引起人們注意的，故有關(guān)磷營(yíng)養(yǎng)狀況評(píng)價(jià)和磷需要量的研究遠(yuǎn)少于鈣，而高磷血癥患者對(duì)高磷血癥的認(rèn)識(shí)更是幾乎為零，故對(duì)高磷血癥患者進(jìn)行反復(fù)定期的宣傳教育是必不可少的。

2.2 限制磷的攝入 減少飲食中磷的攝入是防治高磷血癥的重要措施，可從源頭降低血磷水平。URIBARRI等[5]認(rèn)為，血磷水平變化具有日周期性，早晨最低，午夜最高，且飲食中磷對(duì)血磷水平具有時(shí)間性影響，飲食中磷每增加500 mg，血磷水平增加0.03 mg/dL。最新研究表明，磷不僅來(lái)自于富含蛋白質(zhì)的食物，也來(lái)自于使用廣泛的含磷添加劑。GUTIéRREZ[6]認(rèn)為，含磷添加劑是世界上使用最為廣泛的營(yíng)養(yǎng)鹽之一，其既可防止食品腐敗、又可提高口味的特性，使其在食品處理加工過(guò)程中使用得尤為普遍。目前，美國(guó)在日推薦攝食量中推薦成人每天攝磷700 mg，美國(guó)學(xué)者進(jìn)行的一項(xiàng)研究表明，成年男性（＞20歲）平均每天攝磷1 550 mg，成年女性（＞20歲）平均每天攝磷1 120 mg，人們很容易在平時(shí)的食物中就獲得超過(guò)日推薦攝食的含磷量。食品添加劑中的無(wú)機(jī)磷與動(dòng)物蛋白、植物蛋白中的有機(jī)磷比較，更易被人體吸收，故含大量磷添加劑的食物，如可樂(lè)、罐頭、火腿、烘烤食物等，CKD患者應(yīng)絕對(duì)避免食用。

2.3 藥物的使用

2.3.1 α酮酸 過(guò)分限制磷攝入會(huì)導(dǎo)致蛋白質(zhì)攝入量減少，影響患者營(yíng)養(yǎng)狀況及預(yù)后，有學(xué)者認(rèn)為，α酮酸聯(lián)合低蛋白飲食[0.8～1.0 g/（kg·d）]在一定程度上可解決這個(gè)難題[7]。α酮酸在體內(nèi)與血中游離氨（NH4+）結(jié)合，通過(guò)轉(zhuǎn)氨基或氨基化作用，生成相應(yīng)的必需氨基酸，合成優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)，有助于尿素氮的再利用，改善氮平衡，抑制細(xì)胞內(nèi)磷的釋放。CHAUVEAU等[8]將40例給予血液透析的難治性高磷血癥患者隨機(jī)分為對(duì)照組（攝入正常量蛋白質(zhì)）和研究組（攝入低量蛋白質(zhì)及給予α酮酸治療），8周后對(duì)40例患者進(jìn)行了營(yíng)養(yǎng)評(píng)估和鈣、磷測(cè)定，結(jié)果顯示，研究組患者清蛋白、總蛋白、簡(jiǎn)易營(yíng)養(yǎng)評(píng)價(jià)法評(píng)分均高于對(duì)照組，且研究組患者血磷水平和鈣磷乘積明顯下降，表明α酮酸聯(lián)合低蛋白飲食不僅能使患者保持更好的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，同時(shí)，也能顯著降低血磷水平和鈣磷乘積，改善患者的長(zhǎng)期預(yù)后，降低病死率。

2.3.2 磷結(jié)合劑 磷結(jié)合劑在治療高磷血癥中具有重要作用，其能減少磷在腸道的吸收，從而降低血磷水平。WEINMAN等[9]指出，單純限制磷的攝入會(huì)提高核孔蛋白-Ⅱb的表達(dá)，導(dǎo)致腸道對(duì)磷吸收增加，破壞低磷飲食的降磷效果，但若將低磷飲食和磷結(jié)合劑結(jié)合起來(lái)則能達(dá)到顯著降低血磷水平的效果。目前，磷結(jié)合劑的種類繁多，在比較各種磷結(jié)合劑時(shí)不僅要考慮其降磷效果，還要考慮下列4個(gè)方面：（1）胃腸道吸收的活躍基團(tuán)到底對(duì)身體是有害的還是有利的；（2）磷結(jié)合劑在胃腸道結(jié)合磷的同時(shí)，是否還會(huì)結(jié)合其他有利或有害物質(zhì)；（3）患者對(duì)磷結(jié)合劑的依從性；（4）磷結(jié)合劑對(duì)FGF23的作用。

2.3.2.1 金屬磷結(jié)合劑 （1）含鋁、鎂的磷結(jié)合劑：含鋁的磷結(jié)合劑是第1代磷結(jié)合劑，曾被廣泛使用，由于其長(zhǎng)期使用會(huì)致使鋁在機(jī)體中蓄積，導(dǎo)致中樞神經(jīng)和骨骼肌中毒、難治性小細(xì)胞性貧血、鋁骨病等，故其僅用于短期治療和其他治療方法無(wú)效的患者。許多研究證明，使用含鎂的磷結(jié)合劑是有利的，因?yàn)殒V能抗心律失常和抑制血管鈣化，具有保護(hù)心血管系統(tǒng)的作用，可降低心血管疾病發(fā)病率。但值得注意的是，含鎂的磷結(jié)合劑可能會(huì)引起嚴(yán)重胃腸道反應(yīng)，如腹瀉[10]。（2）含鈣的磷結(jié)合劑：含鈣的磷結(jié)合劑價(jià)格便宜，降磷效果尚可，但患者若長(zhǎng)期使用含鈣的磷結(jié)合劑則易導(dǎo)致鈣負(fù)荷增加，造成高鈣血癥，引起低轉(zhuǎn)運(yùn)性骨病及血管鈣化。目前，最常使用的含鈣的磷結(jié)合劑是碳酸鈣和醋酸鈣。WANG等[11]通過(guò)對(duì)625例患者進(jìn)行meta分析后發(fā)現(xiàn)，醋酸鈣降磷效果優(yōu)于碳酸鈣，醋酸鈣組患者高鈣血癥發(fā)生率為9.2%，碳酸鈣組患者高鈣血癥發(fā)生率為11.2%，發(fā)生這種微小差異的原因在于醋酸鈣不僅能溶于酸性環(huán)境，還能溶于堿性環(huán)境，又由于許多CKD患者缺乏胃酸，故醋酸鈣較碳酸鈣具有更強(qiáng)的磷酸鹽結(jié)合能力，減少對(duì)鈣的吸收。（3）含鑭的磷結(jié)合劑（碳酸鑭）：SHIGEMATSU等[12]給予碳酸鑭、鹽酸司維拉姆、碳酸鈣、枸櫞酸鐵、比沙洛姆5種磷結(jié)合劑治療終末期腎病高磷血癥患者，通過(guò)比較后發(fā)現(xiàn)，給予碳酸鑭治療的療效最好，其不僅能降低血磷水平，還能降低FGF23水平，降低心血管事件發(fā)生率。許多學(xué)者擔(dān)心長(zhǎng)期使用碳酸鑭后鑭元素會(huì)在血液、骨和肝臟中沉積，損害身體，但已有實(shí)驗(yàn)和臨床研究表明，即使長(zhǎng)期使用含鑭的磷結(jié)合劑，鑭在血液、骨和肝臟中的沉積也非常少[13]。含鑭的磷結(jié)合劑與磷結(jié)合后形成不被消化道吸收的復(fù)合物，不影響維生素的吸收，具有無(wú)明顯不良反應(yīng)、依從性好等特性。（4）含鐵的磷結(jié)合劑：檸檬酸鐵（JTT-751）和水合氧化蔗糖鐵（PA21）是2種經(jīng)大量研究證實(shí)的安全、有效的含鐵的磷結(jié)合劑。NEGRI等[14]闡述了檸檬酸鐵和水合氧化蔗糖鐵的應(yīng)用范圍及含鐵的磷結(jié)合劑的總體優(yōu)勢(shì)，其推薦檸檬酸鐵用于需要補(bǔ)充鐵且血鋁水平不高的CKD高磷血癥患者，而水合氧化蔗糖鐵則適于不需要補(bǔ)充鐵的CKD高磷血癥患者，含鐵的磷結(jié)合劑的總體優(yōu)勢(shì)則表現(xiàn)在其療效較一般磷結(jié)合劑好，可與司維拉姆療效相媲美，但其用藥劑量更小，患者依從性更好。

2.3.2.2 非金屬磷結(jié)合劑 （1）司維拉姆：司維拉姆是一種高相對(duì)分子質(zhì)量的陽(yáng)離子型水凝膠聚合物，不含金屬，與磷在腸道結(jié)合，限制腸道吸收磷。意大利學(xué)者進(jìn)行的一項(xiàng)研究表明，司維拉姆與碳酸鈣比較，具有多向性效應(yīng)，其不僅能顯著降低血磷水平，還能降低血漿膽固醇、低密度脂蛋白等，顯著延緩血管鈣化的發(fā)生，降低患者住院率，提高其生存率，延長(zhǎng)患者的生命年限。MENG等[15]指出，司維拉姆的益處遠(yuǎn)不止這些，與其他磷結(jié)合劑比較，司維拉姆還能改善患者微炎狀態(tài)，顯著降低終段血甲狀旁腺素（iPTH）、FGF23等，對(duì)SHPT、CKD-MBD患者具有明顯的改善作用，同時(shí)，其也指出，司維拉姆的胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率高，且價(jià)格昂貴，尤其在中國(guó)，尚未被納入醫(yī)療保險(xiǎn)報(bào)銷的藥品范圍內(nèi)，限制了其在人群中的使用。（2）比沙洛姆：比沙洛姆是胺磷酸鹽結(jié)合劑，通過(guò)降低胃腸道和血清無(wú)機(jī)磷水平，從而抑制磷酸鹽的吸收。日本學(xué)者將比沙洛姆和鹽酸司維拉姆進(jìn)行了較多的臨床比較，其大致結(jié)論是比沙洛姆與鹽酸司維拉姆比較，具有更好的降磷效果，引起的胃腸道不良反應(yīng)更少，并能改善酸中毒[16]。比沙洛姆不溶于水，不被機(jī)體吸收，具有較小的黏性和較高的流動(dòng)性，且在胃腸道的膨脹度小，故其引起的胃腸道不良反應(yīng)較少[16]。但比沙洛姆與碳酸鑭比較，降低同等程度的血磷水平時(shí)前者用藥劑量是后者的3倍，且比沙洛姆呈劑量依賴性降磷[17]。我國(guó)對(duì)比沙洛姆的研究較少，其對(duì)國(guó)人身體的潛在風(fēng)險(xiǎn)和益處尚不明確，尚有待于大樣本和長(zhǎng)時(shí)間的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。（3）考來(lái)替蘭：考來(lái)替蘭為一種非吸收的陰離子交換樹脂，不含鈣鹽，通過(guò)胃腸道吸附磷和膽汁酸，然后全部經(jīng)由糞便排出體外，用于治療高磷血癥和高膽固醇血癥。意大利學(xué)者進(jìn)行的一項(xiàng)涉及887例透析患者的多中心、隨機(jī)、前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，考來(lái)替蘭是一種安全、有效的降磷藥物，其長(zhǎng)期療效與司維拉姆媲美，能顯著降低血清磷、鈣磷乘積、低密度脂蛋白和三酰甘油，且不改變血清鈣水平，明顯降低CKD患者心血管事件發(fā)生率[18]?？紒?lái)替蘭的不良反應(yīng)為腹瀉、腹痛等胃腸道反應(yīng)，其大多數(shù)不良反應(yīng)均發(fā)生在用藥之初，而長(zhǎng)期用藥后其發(fā)生率并未增加[19]。

2.3.3 煙酸和煙酰胺 煙酸又名尼克酸，是一種水溶性維生素，屬維生素B族，其在體內(nèi)可衍生為煙酰胺。已有研究證實(shí)，其可通過(guò)抑制腸道上皮細(xì)胞刷狀緣磷酸鹽共轉(zhuǎn)運(yùn)子磷酸鈉協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，降低胃腸道對(duì)磷的吸收，改善CKD患者高磷血癥。煙酸易引起皮膚發(fā)紅、瘙癢、頭痛等，可能與前列腺素釋放引起皮膚血管擴(kuò)張有關(guān)，而煙酰胺則很少引起上述不良反應(yīng)，具有較高的安全性和耐受性。煙酸和煙酰胺均具有成本效益高、用藥劑量少、依從性好等優(yōu)點(diǎn)，使其有望成為治療高磷血癥伴高脂血癥的有效藥物[20]。

2.3.4 Tenapanor Tenapanor是一種腸道鈉/質(zhì)子交換器亞型3的系統(tǒng)性抑制劑，2014年在美國(guó)費(fèi)城舉辦的美國(guó)腎臟病學(xué)會(huì)周上有研究表明，Tenapanor可幫助CKD患者減少機(jī)體磷吸收。后來(lái)CIANCIARUSO等[21]通過(guò)對(duì)Tenapanor系統(tǒng)性研究后發(fā)現(xiàn)，其不僅能抑制腸道吸收磷，同時(shí)，還具有如下優(yōu)點(diǎn)：（1）減少鈉在腸道的吸收；（2）改善容量超負(fù)荷，如高血壓和蛋白尿；（3）降低透析間期體重增長(zhǎng)幅度和透析間期低血壓發(fā)生率；（4）降低血肌酐和FGF23水平；（5）減少異位鈣化，保護(hù)心血管系統(tǒng)[22]。目前，涉及Tenapanor降磷效果、不良反應(yīng)等的研究尚不成熟，但Tenapanor至少為治療高磷血癥提供了一種新的機(jī)制。

2.3.5 其他 治療高磷血癥的藥物越來(lái)越多，如西那卡塞、殼聚糖、活性炭等。西那卡塞是一種鈣敏感受體激動(dòng)劑，通過(guò)降低PTH的分泌，從而降低血磷水平。殼聚糖能結(jié)合唾液中的磷，可避免與胃腸道藥物相互作用，發(fā)生不良反應(yīng)?；钚蕴慷嘤米餮汗嗔鞯奈絼淇诜问侥芙Y(jié)合胃腸道中的磷，從而降低血磷水平。

2.4 充分有效的透析 血磷是中分子物質(zhì)，無(wú)論是血液透析還是腹膜透析均能被有效清除。由于透析后血磷水平降低，細(xì)胞內(nèi)貯存的磷釋放入血漿中，導(dǎo)致血磷水平再次升高，故選擇合適的透析頻數(shù)、透析時(shí)間、透析方式及透析膜的通透量等非常關(guān)鍵。透析患者每天推薦攝入900 mg磷（每周6 300 mg），但在實(shí)際生活中患者攝磷每天高達(dá)1 500 mg（每周10 500 mg），而透析至少每周可清除5 000 mg磷，實(shí)際上每周3次，每次4.0 h的常規(guī)血液透析，每次只能清除600～1 200 mg的磷，每周只能清除1 800～3 600 mg的磷，采用夜間模式透析每周能清除3 000～8 400 mg的磷，腹膜透析每周能清除2 100～2 520 mg的磷[23]。常規(guī)血液透析清除的磷有限，因此，有學(xué)者提出了增加透析次數(shù)的假設(shè)。PALMER等[24]對(duì)245例患者進(jìn)行了每周3次透析和每周6次透析的比較，結(jié)果顯示，每周6次透析患者與每周3次透析患者比較，平均血磷水平下降了0.46 mg/dL。目前，有許多學(xué)者贊成使用低鈣透析液，因?yàn)槠渚哂袦p少鈣、磷代謝平衡紊亂的特性，但已有研究明確指出，低鈣透析會(huì)增加心臟驟停發(fā)生率[25]。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示，家庭血液透析（每次6.0～8.0 h、每周3次）與醫(yī)院血液透析（每次3.5～4.5 h、每周3次）比較，能減少24.0 h血壓波動(dòng)，并能有效改善尿毒癥患者各項(xiàng)癥狀（包括降磷），但該研究也指出，家庭血液透析增加了感染發(fā)生率，干擾了患者的日?；顒?dòng)[26]。NISTOR等[27]認(rèn)為，透析患者前3年應(yīng)選擇腹膜透析，因?yàn)檫@樣既有利于維持磷穩(wěn)態(tài)平衡和減少瓣膜鈣化，又有利于延緩殘余腎功能惡化。越來(lái)越多的學(xué)者認(rèn)同血液透析濾過(guò)，因?yàn)槠渑c血液透析比較，能更加有效地降低血磷水平，較低心血管疾病發(fā)生率。同時(shí)，還有許多學(xué)者采用血液透析聯(lián)合樹脂血液灌流器（HA130）治療尿毒癥，通過(guò)樹脂吸附作用可有效清除PTH，同時(shí)，糾正鈣、磷代謝紊亂，從而緩解皮膚瘙癢癥狀，提高患者體液免疫功能，進(jìn)而提高患者生活質(zhì)量[28]。這種通過(guò)彌散聯(lián)合吸附的組合治療模式，有利用優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，充分發(fā)揮各自的優(yōu)勢(shì)，值得在臨床推廣應(yīng)用?？傊?，根據(jù)患者個(gè)體情況調(diào)整透析方案，能達(dá)到事半功倍的效果。

3 小 結(jié)

CKD患者的主要死因?yàn)樾?、腦血管事件，高磷血癥也是心、腦血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，故有效控制血磷是提高CKD患者生存率的重要措施。目前，治療CKD患者高磷血癥仍是一大難題，主要原因：（1）CKD患者，尤其是需血液凈化患者蛋白質(zhì)消耗過(guò)多，若此時(shí)仍嚴(yán)格限制磷攝入量，可能會(huì)導(dǎo)致患者營(yíng)養(yǎng)不良；（2）延長(zhǎng)透析時(shí)間、改良透析方式等可增加磷的排除，但這些方法在實(shí)際應(yīng)用中存在諸多不便，難以實(shí)施；（3）昂貴的價(jià)格和未知的不良反應(yīng)使許多新型磷結(jié)合劑難以用于臨床；（4）晚期CKD患者一味追求降低血磷水平易加重其他并發(fā)癥（SHPT、腎性骨病等），高磷血癥的治療應(yīng)同時(shí)兼顧血鈣、PTH、1，25（OH）2D3、FGF23、克洛索基因等的控制。

有效控制CKD高磷血癥患者血磷水平的任務(wù)仍任重道遠(yuǎn)，應(yīng)以循證醫(yī)學(xué)導(dǎo)向?yàn)榛A(chǔ)，對(duì)患者進(jìn)行個(gè)體化觀察和治療，同時(shí)，也應(yīng)對(duì)疾病發(fā)生機(jī)制進(jìn)行進(jìn)一步研究，尋找新的治療藥物，改進(jìn)血液凈化方式，降低各種并發(fā)癥發(fā)生率，提高患者的生存質(zhì)量。

[1]ELLER P，ELLER K，KIRSCH AH，et al.A murine model of phosphate nephropathy[J].Am J Pathol，2011，178（5）：1999-2006.

[2]KENDRICK J，KESTENBAUM B，CHONCHOL M.Phosphate and cardiovascular disease[J].Adv Chronic Kidney Dis，2011，18（2）：113-119.

[3]HE J.Risk factors for coronary artery calcium among patients with chronic kidney disease（from the Chronic Renal Insufficiency Cohort Study）[J].Am J Cardiol，2012，110（12）：1735-1741.

[4]SEIFERT ME，DE LAS FUENTES L，ROTHSTEIN M，et al.Effects of phosphate binder therapy on vascular stiffness in early stage chronic kidney disease[J].Am J Nephrol，2013，38（2）：158-167.

[5]URIBARRI J，CALVO MS.Dietary phosphorus excess：a risk factor in chronic bone，kidney，and cardiovascular disease?[J].Adv Nutr，2013，4（5）：542-544.

[6]GUTIéRREZ OM.Sodium-and phosphorus-based food additives：persistent but surmountable hurdles in the management of nutrition in chronickidney disease[J].Adv Chronic Kidney Dis，2013，20（2）：150-156.

[7]KIMATA N，ALBERT J M，AKIBA T，et al.Association of mineral metabolism factors with all-cause and cardiovascular mortality in hemodialysis patients：The Japan dialysis outcomes and practice patterns study[J].Hemodial Int，2007，11（3）：340-348.

[8]CHAUVEAU P，COMBE C，LAVILLE M，et al.Factors influencing survival in hemodialysis patients aged older than 75 years：2.5-year outcome study[J].Am J Kidney Dis，2001，37（5）：997-1003.

[9]WEINMAN EJ，LIGHT PD，SUKI WN，et al.Gastrointestinal Phosphate handling in CKD and Its association with cardiovascular disease[J].Am J kidney dis，2013，62（5）：1006-1011.

[10]HRUBY A，O′DONNELL CJ，JACQUES PF，et al.Magnesium intake is inversely associated with coronary artery calcification：the Framingham Heart Study[J].JACC Cardiovasc Imaging，2014，7（1）：59-69.

[11]WANG Y，XIE G，HUANG Y，et al.Calcium acetate or calcium carbonate for hyperphosphatemia of hemodialysis patients：a meta-analysis[J].PloS One，2015，10（3）：e0121376.

[12]SHIGEMATSU T，OHYA M，NEGI S，et al.Safety and efficacy evaluation of lanthanum carbonate for hyperphosphatemia in end-stage renal disease patients[J].Contrib Nephrol，2015，185：42-55.

[13]ZHANG C，WEN J，LI Z，et al.Efficacy and safety of lanthanum carbonate on chronic kidney disease-mineral and bone disorder in dialysis patients：a systematic review[J].BMC Nephrol，2013，14：226.

[14]NEGRI AL，URE?A TORRES PA.Iron-based phosphate binders：do they offer advantages over currently available phosphate binders?[J].Clin Kidney J，2015，8（2）：161-167.

[15]MENG L，F(xiàn)U B.Practical use of sevelamer in chronic kidney diseasepatients on dialysis in People′s Republic of China[J].Ther Clin Risk Manag，2015，11：705-712.

[16]AKIZAWA T，ORIGASA H，KAMEOKA C，et al.Dose-finding study of bixalomer in patients with chronic kidney disease on hemodialysis with hyperphosphatemia：a double-blind，randomized，placebo-controlled and sevelamer hydrochloride-controlled open-label，parallel group study[J].Ther Apher Dial，2014；18 Suppl 2：S24-32.

[17]SHIMA H，MAKINO R，HATA K，et al.Clinical experiences of bixalomer usage at our hospital[J].Ther Apher Dial，2014，18 Suppl 2：S13-18.

[18]LOCATELLI F，SPASOVSKI G，DIMKOVIC N，et al.The effects of colestilan versus placebo and sevelamer in patients with CKD 5D and hyperphosphataemia：a 1-year prospective randomized study[J].Nephrol Dial Transplant，2014，29（5）：1061-1073.

[19]LENGLET A，LIABEUF S，GUFFROY P，et al.Use of nicotinamide to treat hyperphosphatemia in dialysis patients[J].Drugs R D，2013，13（3）：165-173.

[20]LABONTé ED，CARRERAS CW，LEADBETTER MR，et al.Gastrointestinal inhibition of sodium-hydrogen exchanger 3 reduces phosphorus absorption and protects against vascular calcification in CKD[J].J Am Soc Nephrol，2015，26（5）：1138-1149.

[21]CIANCIARUSO B，BRUNORI G，TRAVERSO G，et al.Nutritional status in the elderly patient with uraemia[J].Nephrol Dial Transplant，1995，10 Suppl 6：S65-68.

[22]GERRITSEN KG，BOER WH，JOLES JA.The importance of intake：a gut feeling[J].Ann Transl Med，2015，3（4）：49.

[23]WAHEED AA，PEDRAZA F，LENZ O，et al.Phosphate control in endstage renal disease：barriers and opportunities[J].Nephrol Dial Transplant，2013，28（12）：2961-2968.

[24]PALMER SC，RABINDRANATH KS，CRAIG JC，et al.High-flux versus low-flux membranes for end-stage kidney disease[J].Cochrane Database Syst Rev，2012（9）：CD005016.

[25]BLEYER AJ.Clinical implications of the relationship between low calcium concentration dialysate and sudden death[J].Clin J Am Soc Nephrol，2013，8（5）：706-707.

[26]PALMER SC，PALMER AR，CRAIG JC，et al.Home versus in-centre haemodialysis for end-stage kidney disease[J].Cochrane Database Syst Rev，2014（11）：CD009535.

[27]NISTOR I，PALMER SC，CRAIG JC，et al.Haemodiafiltration，haemofiltration and haemodialysis for end-stage kidney disease[J].Cochrane Database Syst Rev，2015（5）：CD006258.

[28]謝祖剛，陳安安，石相雅，等.不同頻率血液灌流治療對(duì)甲狀旁腺激素和血清鈣磷清除的研究[J].中國(guó)血液凈化，2014，13（5）：380-383.