載脂蛋白E基因多態性與血脂及動脈粥樣硬化相關性研究進展*

石佳鷺 綜述，張 莉，2△ 審校（.貴州醫科大學，貴州貴陽550004；2.貴州醫科大學附屬醫院綜合病房，貴州貴陽550004）

目前，心腦血管疾病患病率呈逐年上升趨勢，其高致死率、高致殘率嚴重危害著人們的健康。血脂異常已成為心腦血管疾病發生、發展的重要獨立危險因素，血脂異常與飲食、不良的生活習慣、個體的遺傳等因素密切相關，血脂異常是一種多基因性疾病，受環境和遺傳共同作用影響。載脂蛋白E（ApoE）在人體中主要參與機體血脂代謝、調節機體血脂水平的一種重要載脂蛋白之一，它的基因具有多態性，其基因的多態性與體內血脂水平密切相關[1]。動脈粥樣硬化是一種主要累及體循環系統的大、中動脈（以冠狀動脈及腦動脈最常受累），表現為受累動脈血管內膜粥樣斑塊形成及管壁硬化特征的疾病，其主要特征是動脈血管失去彈性、血管管壁增厚變硬及血管管腔縮小。隨著病情的發展，在一些誘因的作用下可以導致斑塊出現不穩定，引起斑塊出血、破裂導致血栓形成，以及嚴重的心腦血管事件。動脈粥樣硬化的患病率已出現逐年增加趨勢，是心腦血管不良事件發生、發展的主要原因。目前，公認的動脈粥樣硬化的始動因素是動脈血管內皮細胞受損和血脂代謝紊亂[2]。近年來，國內外很多研究發現，ApoE的基因多態性影響體內脂質的代謝與轉化，因此認為ApoE基因多態性與血脂異常、動脈粥樣硬化之間存在著密切相關性[3]。現就對ApoE基因多態性與血脂及動脈粥樣硬化的相關性研究進展作一綜述。

1 ApoE的生物特性

ApoE是人體內的一種重要的載脂蛋白，最早是1973年由SHORE等于健康人體內的極低密度脂蛋白（VLDL）中發現，是一種富含氨基酸的堿性蛋白。ApoE含有299個氨基酸，是由單一結構基因所編碼的一種磷脂糖蛋白，其相對分子質量約為34×103。合成ApoE的主要場所位于肝臟，此外在大腦、脾、肺和腎等地方也發現有ApoE的合成和分泌。ApoE是一種能夠結合和轉運脂質的特殊蛋白。ApoE是體內低密度脂蛋白（LDL）受體及肝細胞乳糜微粒（CM）殘粒受體的配體，參與調節CM及VLDL殘粒分解代謝[4]。ApoE另一個作用是參與體內總膽固醇（TC）的逆向轉運。因此，ApoE與血脂代謝尤其是TC水平有著密切關聯[5]。ApoE在體內位于各種脂蛋白的表面，含有C端和N端兩個片段，中央由單鏈氨基酸片段連接而成，N端由4個α-螺旋結構相互延伸折疊形成束狀結構組成，包含LDL家族受體結合區域，C端主要由脂質結合區域構成，主要功能是發揮結合脂質的作用，能夠作為受體及受體相關蛋白的配體參與調節細胞對脂蛋白的攝取，進而調節脂質的代謝平衡[4，6]。ApoE在人群中存在不同的3種異構體，包括ApoE2、ApoE3和ApoE4，位于體內各脂蛋白的表面，其多態性與個體的血脂水平具有相關性。

ApoE通過與LDL受體、LDL受體相關蛋白及VLDL受體相互作用而發揮其相關功能，是血脂代謝及心腦血管疾病的重要因素之一[7]。

2 ApoE基因

1975年UTERMANN等利用等電聚焦的方法初次觀察發現ApoE基因位點具有多態性。人類ApoE基因位于人體第19號染色體長臂13區2帶（19q13.2）上，由3 597個核苷酸分子構成，基因長約3.7 kb，是一種常染色體顯性遺傳，包含4個外顯子和3個內含子[8]。ApoE基因具有變異性，目前，ApoE基因至少已發現有30種以上基因突變，人群中主要有外顯子4和內含子1內增強元件兩種多態性[9]。研究最熱門的是ApoE外顯子4上apoE-ε基因的錯義突變，形成了3個不同等位基因亞型，分別是 ε2、ε3、ε4，構成了 6 種遺傳表型：即 ε2/2、ε2/3、ε3/3、ε2/4、ε3/4、ε4/4[10]。ApoE 基因包含 3種純合子（ε2/2、ε3/3、ε4/4）及 3 種雜合子（ε2/3、ε2/4、ε 3/4）。ApoE的表型和基因頻率分布在種族和地域上存在差異性，中國人 ApoE 基因頻率為 ε3＞ε4＞ε2。ApoE存在3種不同異構體主要是由于ApoE基因的第112位編碼的半胱氨酸和第158位編碼的精氨酸位置互換所致。ApoE2于112位及158位上均為半胱氨酸；ApoE3于112位為半胱氨酸，于158位為精氨酸；ApoE4 于 112 位及 158 位上均為精氨酸[4，11]。基因 ε2/2、ε2/3 編碼表達 ApoE2，基因 ε2/4、ε3/3 編碼表達ApoE3，基因 ε3/4、ε4/4 編碼表達 ApoE4。

3 ApoE基因多態性與血脂相關性研究

目前研究表明，ApoE基因多態性的存在，導致不同基因型的ApoE與相應受體結合的活性存在差異性，最終主要影響血清TC及LDL水平在體內的代謝速率，使血脂水平存在個體化差異，是個體間血脂水平存在差異的遺傳學基礎[12]。張強[13]對347例體檢人群進行ApoE基因分型檢測，比較不同ApoE基因型人群的血脂水平，結果發現，E3等位基因分布頻率最高。含有等位基因E2的人群三酰甘油（TG）水平較高，含有等位基因E4的人群TC水平較高。劉國棟等[14]對69名長壽老人（年齡大于或等于90歲）的研究顯示，69名長壽老人ApoE基因以E3型分布最為廣泛，其次為E4、E2型，還發現E4型攜帶者TC、TG、低密度脂蛋白-膽固醇（LDLC）水平最高，E2型攜帶者最低；E2型攜帶者HDL-C水平最高，E4型攜帶者最低。傅倩晰等[15]對356名中國男性人群進行ApoE基因分析，研究發現ApoE等位基因中E3頻數最高，其次為E2、E4；TC水平在ApoE4基因攜帶者中最高，其TC水平明顯高于ApoE2和ApoE3基因攜帶者。

目前研究認為，ApoE4基因即ε3/4、ε4/4攜帶者體內TC及LDL水平較高，而ApoE2基因即ε2/2、ε2/3攜帶者體內TC及LDL水平較低，體內高密度脂蛋白（HDL）水平較高。其作用機制可能是因為ApoE2的VLDL及其殘基在血漿中清除的速度較慢，誘導肝臟LDL受體上調，最終使血漿中LDL水平下降，從而使血清中膽固醇水平降低；相反，含ApoE4的VLDL從血漿中清除較快，誘導LDL受體的下調，從而使血清中膽固醇水平升高[16]。

4 ApoE基因多態性與動脈粥樣硬化相關性研究

血脂異常是動脈粥樣硬化重要的獨立危險因素。ApoE基因存在多態性，使不同個體體內血脂存在差異性。同時研究發現，個體的血脂水平及動脈粥樣硬化的發生及發展均會受ApoE基因多態性的影響。

4.1 ApoE基因多態性與腦動脈粥樣硬化

腦血管疾病的相關危險因素包括高血壓、高血糖、高血脂、吸煙等，導致腦血管疾病發生的一個重要原因是動脈粥樣硬化。腦血管疾病包括缺血性腦卒中和出血性腦卒中，是目前嚴重威脅人們身體健康的常見病之一。謝愛玲等[17]薈萃分析發現，攜帶ApoE4基因型的個體動脈粥樣硬化性腦梗死發生風險明顯增加，研究中未發現攜帶ε2/2、ε2/3基因型的個體其動脈粥樣硬化性腦梗死的發生風險會降低。ε3/4、ε4/4基因型攜帶個體是發生動脈粥樣硬化性腦梗死的高危人群。蘭翠霞等[18]研究發現，ApoE基因可以影響機體的血脂代謝，從而影響顱內動脈粥樣硬化狹窄發生和發展。ε2組可升高HDL-C水平，ε4組中體內TC、LDL-C水平較高，ε4組中動脈硬化狹窄程度高于ε2、ε3組，ε4基因可能是顱內動脈粥樣硬化性腦梗死的危險遺傳基因，相反，ε2基因則可能是顱內動脈粥樣硬化性腦梗死保護基因。張彥紅等[19]研究發現，男性攜帶ε4基因可能是男性患大動脈粥樣硬化性腦梗死的危險因素。研究未發現女性動脈粥樣硬化性腦梗死與ApoE基因多態性具有相關。ε4基因可能是老年男性患者發生大動脈粥樣硬化性腦梗死的危險因素，ε2、ε3基因可能是老年男性發生大動脈粥樣硬化性腦梗死的保護因素。而日本NAKATA等研究認為，ApoE等位基因可能與腦梗死無明顯相關性。目前國內外的研究對ApoE基因與腦梗死的關系仍存在爭議。

4.2 ApoE基因多態性與冠狀動脈粥樣硬化

動脈粥樣硬化累積冠狀動脈，可導致冠狀動脈管腔狹窄，在一些誘因作用下甚至出現斑塊不穩定進而導致冠狀動脈動脈閉塞，導致心肌缺血缺氧或壞死，造成嚴重后果。血脂異常是導致冠狀動脈粥樣硬化的重要危險因素之一，相關研究表明，ApoE基因多態性與冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的發生、發展及嚴重程度相關。梁愛芬等[20]檢測1 414例慢性心血管疾病患者和374例健康者ApoE基因多態性及血脂水平，發現慢性心血管疾病的發病與攜帶E2、E4等位基因者密切相關。E3/4基因型的腦梗死、腦出血、高血壓、冠心病、2型糖尿病、脂肪肝患者所占比例均高于E2/3基因型，其中E2等位基因對慢性心血管疾病有防護作用，而E4等位基因則是危險因子。E2、E4等位基因攜帶者通過調節血漿膽固醇及脂蛋白水平來影響慢性心血管疾病的發生與發展。ApoE基因多態性可能是慢性心血管疾病發生和發展的危險因素之一。蔣曉欽[21]研究發現，ApoE等位基因ε4可能是早發冠心病的潛在危險因素。遺傳因素是誘發年輕患者早發冠心病的重要因素，環境因素是誘發老年患者冠心病的重要因素，而ApoE基因型中的純合子ε4/4則是誘發早發冠心病的最關鍵因素。吳祖榮等[22]薈萃分析發現，漢族人群 ε3/3 、ε3/4 、ε4等位基因與2型糖尿病合并冠心病的發生可能有關。攜帶ε3/4基因型人群2型糖尿病合并冠心病發病風險增高，ε4等位基因發病風險也增高，相反，ε3/3基因型人群的發病風險則降低。YOUSUF等[23]研究發現，ApoE基因多態性在某些人群中可能在冠狀動脈疾病的發病中起作用，但在亞洲的研究顯示出矛盾的結果。ApoE3在有可能發展為冠心病高危人群中普遍存在，其與疾病的關聯似乎非常薄弱。另一方面，ApoE2和ApoE4可以作為冠心病的有效預測因子，但其在南亞的人口頻率低表明ApoE可能在南亞對冠心病的發病機制有很少或根本沒有作用。

4.3 ApoE基因多態性與頸動脈粥樣硬化 目前關于ApoE基因多態性與頸動脈粥樣硬化相關性研究相對較少。張東平等[24]研究顯示，頸動脈粥樣硬化斑塊容易損傷與ApoE基因多態性相關，頸部動脈粥樣斑塊易出現損傷的概率表現為攜帶等位基因ε4者更高，體內炎性活動表現為ε4攜帶者比非ε4攜帶者更強，認為ApoE基因多態性可以通過影響血脂代謝進而介導頸部動脈粥樣硬化的發生；研究還發現ApoE基因多態性還可影響機體慢性炎癥水平進而進一步加重動脈粥樣硬化。季宏等[25]研究顯示，ApoE基因多態性是血清膽固醇及LDL-C水平的重要遺傳因素之一，并且與體內炎癥狀態相關，在一定程度上對頸動脈粥樣硬化病變的進程有影響。于笑峰等[26]研究認為，頸動脈粥樣硬化管腔狹窄形成與ApoE基因多態性相關，ε4基因認為是導致頸動脈粥樣硬化性狹窄的一個危險因子。

5 小 結

ApoE基因多態性與血脂及動脈粥樣硬化的相關性已相對肯定，血脂異常及動脈粥樣硬化是心腦血管疾病的重要危險因素，ApoE可以通過影響體內血脂水平，并與動脈粥樣硬化的發生發、展密切相關。對于ApoE各種基因型對血脂及動脈粥樣硬化的影響及作用機制還有待于更進一步研究。

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