阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征伴高血壓的治療研究進展

彭 麗綜述，葛 平審校（.重慶醫科大學附屬第一醫院心血管內科，重慶40006；.重慶醫科大學附屬第一醫院第一分院心血管內科，重慶40005）

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（OSAS）是指睡眠時因上氣道塌陷阻塞，每晚7 h的睡眠中呼吸暫停及低通氣發作30次以上或平均每小時睡眠中呼吸暫停及低通氣次數大于或等于5次，引起患者夜間打鼾、晨起頭痛、白天嗜睡等癥狀的一組臨床綜合征。OSAS伴高血壓既可能是OSAS引起的繼發性高血壓，也可能是OSAS合并原發性高血壓，與單純性高血壓不同，伴OSAS的高血壓患者多表現為睡眠與晨醒時血壓升高，日間血壓正常或稍升高，24 h動態血壓表現為非杓型，甚至反杓型。該類患者血壓較難控制，且較單純性高血壓患者發生心、腦血管事件的風險更高。因此，找到更多方法控制OSAS伴高血壓患者的相關癥狀及血壓將為該類患者帶來明顯獲益，本文就近年來針對OSAS伴高血壓的治療方法的研究成果作一綜述。

1 控制體重

大多數OSAS均發生于肥胖者，中心性肥胖是OSAS和高血壓的雙重危險因素。KOO等[1]研究發現，體重指數與OSAS的發生呈明顯正相關，且這種影響對中國人較西班牙人更明顯，因此，強化減肥對中國OSAS患者具有很大的意義，有望降低患者的呼吸暫停低通氣指數（AHI），改善血脂譜，從而改善癥狀，降低血壓，尤其是對輕度 OSAS患者。MAKI?NUNES等[2]研究發現，合并代謝綜合征的OSAS患者通過節食與運動可改善交感外周化學感受器及通氣性中樞化學感受器的敏感性，從而改善睡眠模式，減少反復覺醒及睡眠片段引起的一系列癥狀及不良后果；JAIN等[3]將139例伴肥胖（體重指數大于30 kg/m2）的中?重度OSAS患者隨機分為三組，分別給予單純無創呼吸機正壓通氣（CPAP）、單純減肥及CPAP聯合減肥治療，結果顯示，僅CPAP聯合減肥治療組患者動脈血壓較治療前明顯下降，提示控制體重在肥胖型OSAS患者的降壓治療中具有十分重要的意義。因此，應鼓勵肥胖型OSAS患者減肥。

對合并病態肥胖的OSAS患者，近年來，有研究顯示，行袖狀胃切除術（將胃大彎切除，維持胃生理狀態的基礎上減少胃容量）可有效改善OSAS相關癥狀及高血壓，且手術風險低，為部分特殊的OSAS伴高血壓患者提供了一種新的治療方式[4]。此外，還應勸導患者改變不良生活習慣，如戒煙、酒，改變睡眠姿勢等。

2 CPAP

持續氣道正壓通氣通過鼻腔不間斷送氣，改善患者夜間呼吸暫停和低通氣，改善間歇性低氧血癥，降低交感神經興奮性及血管反應性，減少系統性炎性反應及內皮損傷，從而降低并穩定控制患者血壓，并改善血壓晝夜節律異常，是目前治療中?重度OSAS的一線方法。MARIN等[5]進行的一項以人群為基礎的研究表明，OSAS患者CPAP治療率與其患OSAS相關性高血壓的風險明顯相關，該研究對受試者進行了中位時間長達12.2年的追蹤隨訪，發現高血壓的總體發生率為37.3%，那些未被選入CPAP組（無嗜睡癥狀且AHI＜15）、拒絕CPAP或CPAP治療依從性差的患者發生高血壓的概率更高。WANG等[6]對80例OSAS伴難治性高血壓患者給予手術或CPAP治療，6個月后監測動態血壓，并記錄患者降壓藥使用情況，結果顯示，與治療前比較，患者24 h平均收縮壓及舒張壓、日間收縮壓及舒張壓、夜間收縮壓及舒張壓均明顯下降，且夜間收縮壓及舒張壓較日間收縮壓及舒張壓下降更明顯，血壓晝夜節律呈非杓型者由治療前75.0%降至治療后的37.5%，患者服用的降壓藥種類及劑量也明顯減少，證實了外科手術及CPAP治療對OSAS伴高血壓患者的降壓作用。LEI等[7]檢索了 Cochrane Library、PubMed、ScienceDirect、the Web of Science等數據庫，通過嚴格的質量評價，對最終納入的6篇研究CPAP治療對OSAS合并頑固性高血壓患者降壓療效的隨機對照試驗進行了meta分析，結果顯示，患者平均收縮壓及平均舒張壓在CPAP治療后較治療前各下降了5.40、3.86 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），差異均有統計學意義（P＜0.05），與LIU等[8]和 HU等[9]的 meta分析結果一致，認為CPAP治療對OSAS伴高血壓患者是具有降壓作用的；且 BOULOUKAKI等[10]的一項meta分析結果顯示，CPAP依從性越好，使用時間越長，患者收縮壓及舒張壓下降越明顯。然而，目前仍有部分研究表明，CPAP治療對OSAS伴高血壓患者并無明顯的降壓效果，包括對CPAP依從性較好的患者，為何會出現截然不同的研究結果，學者們開始尋找是否存在影響CPAP療效的基因學差異。果然，通過進一步研究發現，對CPAP治療敏感的OSAS伴高血壓患者確實存在基因學差異，3個微小RNA（miR?378a?3p、miR?486?5p、andmiR?100?5p）被認為可用于鑒別或預測CPAP治療對OSAS患者降壓的有效性[11]。且該研究還發現，CPAP治療可改變患者47種血漿微小RNA和血漿醛固酮、腎素比值，而這些改變僅出現在對CPAP治療敏感的患者，但該類研究較少，尚需更多大規模、高質量的研究加以證實。總之，CPAP治療OSAS伴高血壓患者的降壓療效仍存在爭議，但大部分研究均表明治療有效，對CPAP反應較差的患者，除治療時間不足及使用方式錯誤等因素外，需警惕其是否缺乏相關的敏感基因，從而及時調整治療方案，改善患者癥狀及預后。

除給予CPAP治療外，目前，還有自動調壓CPAP（Auto?CPAP）、雙水平氣道正壓通氣（BiPAP）等。OSAS患者整體療效差，一部分原因是部分患者不能耐受CPAP治療，導致CPAP作用大打折扣，Auto?CPAP可自動調整患者需要的治療壓力，可降低治療中的有效平均壓和與壓力相關的不良反應。BiPAP呼氣時氣壓較CPAP明顯降低，尤其適用于有CO2潴留的患者。對部分不能耐受CPAP治療的患者，可將Auto?CPAP及Bi?PAP作為替代治療，以提高OSAS患者的正壓通氣治療率。

3 手術或使用口腔矯治器

肥胖、頜骨后移、腺扁桃體或鼻甲增生肥大等均可引起睡眠時上氣道阻塞，導致OSAS及相關性高血壓的發生。既往多項研究表明，上呼吸道手術解除梗阻可明顯降低OSAS患者血壓。PANG等[12]對112例OSAS伴高血壓患者進行手術（包括鼻中隔成形術、鼻甲縮減術、舌根縮減術等）解除上呼吸道阻塞，結果發現，收縮壓由術前的（146.0±15.3）mmHg下降至（122.0±12.5）mmHg，舒張壓由術前的（91.0±10.2）mmHg下降至（76.0±7.8）mmHg，差異均有統計學意義（P＜0.05），與之前的一系列研究結果相符，表明上呼吸道手術對OSAS伴高血壓患者的降壓作用是肯定的。因此，對確有上氣道口咽部阻塞者可給予手術治療。

近年來，基于對OSAS伴高血壓發病機制的深入了解，部分學者從手術阻斷其發病機制方面著手，展開了一系列研究。LINZ等[13]納入1 868例高血壓患者（其中205例合并OSAS），均行腎動脈去神經術，同時，對部分OSAS患者給予CPAP治療，6個月后進行動態血壓監測，結果顯示，所有高血壓患者（伴或不伴OSAS）收縮壓均較治療前明顯下降，差異均有統計學意義（P＜0.05）；單純高血壓患者與OSAS伴高血壓患者血壓下降程度比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；是否給予CPAP治療的OSAS患者血壓下降程度比較，差異也無統計學意義（P＞0.05）。表明腎動脈去神經術可通過阻斷腎交感神經活性增高所引起的效應，達到降壓的目的。OSAS患者同時使用CPAP治療對血壓的降低幅度并無明顯影響，考慮是否因為降低交感神經活性也是CPAP降壓的主要途徑。OSAS患者反復發作的間歇性缺氧導致頸動脈體對低氧血癥的反應增強，引起自主神經功能障礙，氧化應激增強，血壓升高。DEL RIO等[14]對22只雄性OSAS伴高血壓大鼠模型給予頸動脈體燒蝕術治療，術后OSAS伴高血壓大鼠血壓明顯下降，但氧化應激狀態緩解不明顯，提示間歇缺氧引起的自主神經功能紊亂、氧化應激需依賴頸動脈體發揮升壓作用，頸動脈體燒蝕術治療OSAS伴高血壓是有效的，但該實驗樣本量較小，且是以大鼠為研究對象，能否成功用于OSAS伴高血壓患者，尚有待于更多相關臨床研究證實。

口腔矯治器適于單純鼾癥及輕?中度OSAS患者，特別是有下頜后縮者，戴用口腔矯治器可使下頜處于前伸位，帶動舌體前移，增加氣道寬度以防止睡眠時氣道閉合從而使患者AHI明顯降低，提高血氧飽和度，睡眠結構得到改善。但由于矯正器性能不同，不同患者耐受情況不同，效果也不同，對重度患者療效欠佳，其確切療效目前尚無大規模臨床研究的文獻報道。

4 降壓藥物治療

降壓藥物治療也是OSAS伴高血壓的一個重要治療方法。部分藥物不僅能降低OSAS伴高血壓患者的血壓，還能改善OSAS相關癥狀及指標。ZIEGLER等[15]將OSAS伴高血壓患者隨機分為兩組，分別給予奈比洛爾、氫氯噻嗪口服6周，結果顯示，奈比洛爾組患者血壓明顯降低（?11/?8 mm Hg），而氫氯噻嗪組患者降壓幅度很小（?3/?1 mm Hg），表明β受體阻滯劑對OSAS伴高血壓患者的降壓療效較利尿劑好，考慮為β受體阻滯劑減弱了OSAS引起的交感興奮、心率及心肌收縮力增強等效應。

氯沙坦、依普利酮分別作為血管緊張素Ⅱ受體及醛固酮拮抗劑，可阻斷OSAS患者間歇性低氧引起的交感興奮、腎素?血管緊張素?醛固酮系統激活，從而降低血壓；依普利酮還能通過利尿減輕水鈉潴留，緩解上氣道黏膜水腫，改善OSAS患者的夜間打鼾、白天嗜睡癥狀及AHI、最低血氧飽和度等指標[16?17]。且依普利酮作為選擇性醛固酮受體拮抗劑，僅作用于鹽皮質激素受體，對男性患者性功能影響較小，尤其適于青年男性患者。

一項聯合培哚普利與CPAP治療OSAS伴高血壓的隨機、雙盲、安慰劑對照試驗結果顯示，培哚普利無論在晨起或傍晚服用，對夜間收縮壓均有較好的降壓效應（分別為?8.0、?6.9 mmHg），而對白天收縮壓，晨起服用較傍晚服用效果好（分別為?9.8、?8.0 mm Hg），在此基礎上加用CPAP治療8周，血壓可進一步下降，清晨口服降壓藥組患者與傍晚組患者血壓下降幅度相似（分別為?3.2、?3.3mmHg）[18]。但該研究結果是否可推及所有血管緊張素轉換酶抑制劑類藥物甚至所有類型降壓藥，目前相關研究較少，但提示在臨床中聯用CPAP及口服降壓藥治療OSAS伴高血壓時，若降壓藥每天只需服用1次，宜在晨起時服用效果可能更佳（尤其是血管緊張素轉換酶抑制劑類降壓藥）。

關于降壓藥物對OSAS的改善作用，總體而言，目前的相關研究較少，且研究質量不高，因此，需更多高質量、大樣本的研究明確其是否能改善OSAS患者打鼾、嗜睡癥狀及AHI、最低血氧飽和度等指標。

5 中醫及其他治療

近年來，中醫治療OSAS的研究取得了長足進展。中醫講究辨證論治，認為OSAS患者的癥候包括痰濕阻滯、氣滯痰瘀、氣虛血瘀等證型。多項研究顯示，針對其證型采用健脾化濕、開竅醒神等治療對OSAS患者的癥狀及AHI、最低血氧飽和度均有明顯的改善作用[19?21]；此外，針刺推拿、穴位埋線、穴位敷貼、耳穴療法等傳統中醫治療方法通過刺激穴位、激發經氣、調整局部氣血等機制，也可緩解OSAS患者癥狀并改善其相關指標。但目前針對OSAS伴高血壓的中醫證候分型認識尚不統一，部分研究認為，痰濁在其發病機制中具有主要作用[22]；而部分研究則將血瘀作用看得更重[23]，總體而言，OSAS伴高血壓屬本虛標實，共同病理因素包括痰濕、血瘀等，隨著病情的發展在氣血失調基礎上出現氣虛、陽虛[24]。目前，尚缺乏針對中醫藥治療OSAS伴高血壓的相關研究，無法評估中醫在改善OSAS伴高血壓方面的意義，但可成為今后中醫研究的一個方向。

有研究發現，雌激素具有抗氧化作用，對OSAS伴高血壓患者，尤其是絕經后患者給予雌激素治療或雌激素聯合孕激素治療可有效阻斷或改善慢性間歇缺氧對呼吸系統的不良反應，從而改善血壓[27]。對絕經后OSAS伴高血壓患者可嘗試在常規治療基礎上加用雌激素等治療，可望明顯降低患者血壓。

6 小結與展望

近年來，臨床上難治性高血壓患者越來越多，其中相當部分為OSAS伴高血壓患者。多項研究表明，OSAS伴高血壓患者較單純高血壓患者心、腦血管事件發生率明顯升高，遠期預后差，因此，及時、有效的治療對改善OSAS伴高血壓患者的生存質量、降低遠期病死率具有很大的臨床意義。

CPAP仍是目前治療OSAS伴高血壓患者最重要的手段，大部分研究表明，對改善患者OSAS癥狀及控制血壓療效明顯，部分反應較差的患者可能存在基因學差異，目前該方面的研究較少，尚有待于進一步研究，聯合CPAP及抗高血壓藥物或能達到較好的降壓效果。

傳統的上呼吸道梗阻解除手術及口腔矯治器可明顯改善上呼吸道解剖異常患者的癥狀及血壓，有指征者可給予相關治療。對近年來開展的神經去除術、頸動脈體燒蝕術等治療方法，尚無足夠的臨床試驗或數據證實其有效性及成熟性，在CPAP聯合藥物治療效果均不理想時可作為嘗試性的治療方法。

中醫藥治療OSAS伴高血壓尚具有一定空間，可作為中醫藥研究的一個方向。目前對OSAS伴高血壓的治療方法眾多，但總體有效率并不樂觀，因此，對該病治療的進一步探索十分必要。

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