藏藥郎慶阿塔對肝纖維化療效機制的理論探討

宣 佶，安振濤，田耀洲

（1.南京中醫藥大學附屬八一醫院，南京 210002；2.江蘇省中西醫結合醫院，南京 210028）

肝纖維化是以肝組織內細胞外基質成分過度增生與異常沉積從而導致肝臟結構和（或）功能異常為特征的病理學概念，是慢性肝病向肝硬化發展的必經階段[1]，目前現代醫學對肝纖維化缺少特異性治療方法，從傳統醫藥角度尋求其治療措施成為近年來研究熱點并取得了一定的成果[2]。藏藥郎慶阿塔是西藏那曲縣藏醫世家名人那本朗次仁祖傳的經驗方，此方至今已有580多年歷史，其治療肝病的療效顯著，且對肝纖維化有很好的臨床療效，前期對該方進行的實驗研究已得到客觀證實[3-5]，為進一步揭示該方的現代作用機理，有必要對其療效的理論機制進行探討。

1 中醫藥對肝纖維化的認識

縱觀傳統醫學相關典籍和著作，并無肝纖維化病名的記載，但可根據其臨床表現歸屬于“脅痛” “積聚” “黃疸”等范疇。如《靈樞·五邪篇》所云：“邪在肝，則兩脅中痛”；《金匱翼·脅痛統論》中對脅痛的病因則記載曰：“肝郁脅痛，悲哀惱怒，郁傷肝氣”“肝虛者，肝陰虛也，陰血燥則經脈失養而痛”；《張氏醫通·積聚》認為：“積之成也，正氣不足，而后邪氣踞之”，《臨證指南醫案》對其病因病機也作了一定的闡述：“積聚之病，初時為氣結在經，病久則血傷入絡。”《諸病源侯論》認為黃疸為“風濕所搏，瘀結不散，熱氣郁蒸”所致。由此可見，古代醫家已對以肝纖維化為主要病理變化的疾病相關病因病機做了清晰的記載，并認為本病多由陰虛、氣結、血瘀、濕熱、痰結及內傷所致。

隨著中醫藥在肝纖維化診治方面認識的深入和治療效果的突顯，2006年中國中西醫結合學會肝病專業委員會對其病因病機認識和治療方法進行了歸納和總結，認為本病的基本病機為正虛血瘀，正虛主要表現為氣陰兩虛；血瘀則主要表現為瘀血阻絡，其基本證型為氣陰虛損、瘀血阻絡[6]。隨后，眾多學者對其病因病機進行了分析和研究，雷黃偉[7]基于“肝為剛臟，主疏泄”的理論，認為肝纖維病位在肝，以毒、瘀、痰、虛為主要病理因素，各種病理因素相互滋生，而表現為“濕-熱-毒-瘀-虛”的病理過程，屬于本虛標實之證，周語平等[8]進一步總結認為肝纖維化主要以正虛血瘀、濕熱內侵為主要病因。張秋云等[9]在臨床中發現痰濁是肝纖維化一個重要的病理因素，認為肝病早期可見肝氣郁結、氣滯痰阻，或肝木克土，脾失運化生痰，或濕濁凝津為痰；中期可見痰瘀阻絡，結塊成積；晚期痰瘀水互結，或痰瘀互化，痰瘀兼夾，因此，痰凝是肝纖維化發生的基本病機，而化痰通絡則是其重要治法。在總結前期臨床經驗及前人認識基礎上，我們認為本病是慢性肝病發生發展過程中多種因素相互作用的演變結果，病位在肝，與脾密切相關，多為虛實夾雜，且以實為主，其中熱、瘀是影響其發生發展和轉歸的關鍵因素，治療主張以清熱利肝、活血通絡、行氣健脾為主。

2 郎慶阿塔組方意義的探析

郎慶阿塔主要由人工牛黃、紅花、五靈脂、余甘子、印度獐牙菜、肉豆蔻、黃芪、木香、傘梗虎耳草、芫荽果、沉香、冬葵果、甘草等組成，具有清熱利肝、活血通絡、行氣健脾的傳統功效。

肝為剛臟，體陰而用陽，主疏泄，喜條達而惡抑郁，或素體正氣不足，或情志不暢，肝失疏泄，或嗜食肥甘厚味，或飲酒過度，損傷脾胃，使脾失健運，濕濁內生，郁而化熱，加上外感濕熱疫毒，久病入絡，肝郁、脾虛、瘀熱互結，遷延日久，損傷肝絡所致。方中人工牛黃、紅花同歸肝經，人工牛黃性味苦寒，清熱、解毒、涼肝，《千金方》謂其“益肝膽，定精神，除熱”；紅花味辛性溫，功專活血、通絡、祛瘀，與牛黃共用，清化肝熱，活血通絡，共為君藥；臣以五靈脂、余甘子、印度獐牙菜、黃芪、木香、五靈脂性溫，《本草綱目》中載述其為“足厥陰肝經藥也，散血和血而止諸痛”，以助紅花化瘀通絡之功；余甘子首載于晉代《南方草木狀》，為常用的清熱劑，《中國藥典》和《藏藥標準》中對其有詳細介紹，其清熱解毒的功效常用于慢性肝病濕熱證的治療中。印度獐牙菜記載于印度、阿育吠陀醫學、尤納里醫學等傳統醫學藥典中，具有清肝利膽、退諸熱的傳統功效，與余甘子同用，共增牛黃清利肝熱之力；肝脾同處中焦，功能相關，《金匱要略》中有“見肝之病，知肝傳脾，當先實脾”的描述，方中黃芪性味甘溫，歸脾、肝經，為補虛佳品，益肝實脾，既能益氣補肝而助血運，又能健脾助運而防病傳，以助君藥祛邪之功；“血為氣之母，氣為血之帥”，木香辛溫行氣、助氣活血、醒脾助運，朱震亨謂其“氣郁不達者宜之”，功能解肝氣之郁，與黃芪合用補而不滯，以上諸藥共為臣藥，增強其清化肝熱，活血通絡之功。傘梗虎耳草、芫荽果、冬葵果清熱解毒而利肝膽，肉豆蔻、沉香辛香行氣而助脾運，且沉香亦有“解肝郁，降肝氣”之功，共為佐藥；甘草清熱解毒、調和諸藥而為使；全方辛溫苦寒同用，相輔相成，共奏清熱利肝、活血通絡、行氣健脾之效。

3 郎慶阿塔組分藥物現代藥理作用的闡述

現代藥理研究結果是對傳統中藥功效的證實和補充，能為中醫選方用藥提供一定的參考。李靜等[10]研究牛黃所含主要成分牛磺酸對CCl4所致肝纖維化的抑制作用時發現，牛磺酸可顯著減低大鼠血清肝纖維化四項（cⅠV、PCⅠⅠⅠ、LN、HA）水平（P＜0.05），且能明顯提高肝組織中一氧化氮（NO）含量、內皮型一氧化氮合酶（eNOS）活性、環鳥苷酸（cGMP）含量（P＜0.05），從而對肝纖維化起到抑制作用。王強等[11]研究發現，紅花可有效減輕肝纖維化大鼠的肝臟損傷程度，抑制肝星狀細胞（HSC）的激活，減少轉化因子-β1（TGF-β1）的表達，從而減輕肝纖維程度。梅夏齊等[12]則證實紅花能夠激活細胞凋亡因子Caspase-3促進活化的HSCs凋亡，并能抑制抗凋亡蛋白Bcl-2的表達，誘導活化的HSCs凋亡，從而起到改善肝纖維化的作用。李萍等[13-14]探討余甘子對豬血清所致大鼠免疫性肝纖維化的影響時，發現余甘子可改善肝纖維化大鼠肝功能及肝組織損傷程度，并能減少肝組織中 TGF-α、TGF-β 含量，降低 cⅠV、PCⅠⅠⅠ、LN、HA水平，且增強超氧化物歧化酶（SOD）活性，而具有較好的抗纖維化作用。李成浩等[15]研究表明，黃芪提取物可降低肝纖維化大鼠血清透明質酸（HA） 和腫瘤壞死因子（TNF-α） 的含量。林紅等[16]則證實黃芪可負性調節TGF-β1，降低Smad2和增強p38MAPK的表達，從而起到抗纖維化作用。黃亮等[17]研究發現，甘草甜素具有降酶、調節免疫、改善微循環作用，并且能降低肝硬化及肝纖維化患者血清中PⅢP、LN、HA含量而起到對肝纖維化及早期肝硬化的逆轉作用。景晶等[18]發現甘草中所含主要成分甘草總黃酮能夠劑量依賴性的下調肝組織中TGF-β1、Caspase-3蛋白表達的同時，下調肝組織中TGF-β1mRNA的表達，具有抗硫代乙酰胺誘導大鼠慢性肝纖維化的作用。其他研究表明，五靈脂[19]、沉香[20-21]、木香[22]、印度獐牙菜[23-24]、冬葵果[25]均具有不同程度的抗氧化、清除自由基、抗炎、改善肝功能及修復肝臟損傷等作用。