微波消融治療早期非小細胞肺癌現狀

田 慧， 葉 欣

肺癌是在癌癥中發病率和死因最高的疾病之一。早診早治是降低死亡率的主要手段。對于早期非小細胞肺癌（NSCLC）外科切除是治愈的主要方法，但是約80%肺癌無法通過手術切除治療。放化療對于無法手術切除的肺癌患者雖然是主要替代手段，但是肺癌患者在放化療中獲益有限。為此學者們探索許多新的局部治療方法，如局部熱消融治療等。局部熱消融是一種精準的微創技術，已經應用于早期肺癌的治療，而且正在普及推廣［1-10］。

熱消融屬于能量消融（energy-based ablation）［11］的一種。本文主要綜述了微波消融（MWA）治療早期NSCLC的現狀。

1 MWA的原理及優勢

目前在肺癌MWA治療中主要使用2 450 MHz頻率的微波源。MWA的原理是：腫瘤組織內的水分子、蛋白質分子等極性分子在微波電磁場的作用下產生極高速振動，造成分子之間的相互碰撞、相互摩擦，在短時間內產生高達60～150℃的高溫，導致細胞不可逆損傷或凝固性壞死［10-12］。RFA、MWA和冷凍消融是目前臨床上常用的肺部腫瘤局部消融治療技術，并各有一定優勢。對于直徑≤3 cm的腫瘤，3種消融方式均可獲得良好的治療效果。MWA因其消融時間短、消融范圍大，明顯優于其他2種消融方式，且MWA受到血流灌注的影響小，更加適合治療大血管附近的腫瘤。由于MWA的突出優勢，其在肺部腫瘤消融中應用將會越來越廣泛［13-14］。MWA治療主要是在CT、MR、超聲等影像引導技術下進行操作。

2 MWA治療早期原發性周圍型肺癌

2.1 適應證

①患者因心肺功能差或高齡不能耐受手術切除；②拒絕行手術切除；③其它局部手段治療早期肺癌復發后的單發病灶（如放療后）；④早期原發性肺癌術后或放療后肺內孤立轉移灶；⑤單肺（各種原因導致一側肺缺如）；⑥多原發肺癌且雙肺腫瘤數量≤3個，腫瘤最大徑≤3 cm，且無其他部位的轉移病灶［14］。對于早期NSCLC最好做到治愈性消融（curative ablation），其含義是指通過MWA治療，使局部肺部腫瘤組織完全壞死，有可能達到治愈效果。

2.2 禁忌證

除無法糾正的凝血障礙性疾病以外，肺部腫瘤局部MWA的絕對禁忌證較少，主要有：①穿刺部位皮膚感染、破潰，病灶周圍感染性及放射性炎癥沒有很好控制者。②嚴重的肺纖維化。③有嚴重出血傾向、血小板50×109/L和凝血功能嚴重紊亂者。抗凝治療和/或抗血小板藥物應在經皮消融前至少停用5～7 d。④肝、腎、心、肺、腦功能嚴重不全者，嚴重貧血、脫水及營養代謝嚴重紊亂，無法在短期內糾正或改善者，嚴重全身感染、高熱（＞38.5℃）者。⑤ECOG 評分＞3 或 KPS＜80 分［14］。

3 療效評價

術后前3個月，每月復查胸部增強CT。以后每3個月復查胸部強化CT或PET/CT和腫瘤標志物。主要觀察局部病灶是否完全消融、肺內有無新發病灶、肺外轉移以及并發癥等。胸部強化CT是目前評價消融效果的標準方法，有條件的機構可使用PETCT，PET-CT/強化CT兩者相結合可以更準確地判斷消融后的療效。

3.1 即刻療效評價

術前治療計劃是保證消融是否成功的關鍵環節，主要為確定腫瘤病變區域（gross tumor region，GTR），指影像學能界定的病變區域，即確定病灶的位置、大小、形態、與鄰近器官的關系。在MWA消融過程中，由于MWA對腫瘤周圍肺組織的損傷，在腫瘤周圍可出現不透明高密度區--稱為毛玻璃樣影（ground-glass opacity，GGO）， 當 GTR 周圍的 GGO大于消融前GTR邊界時，可以停止消融。此時的靶組織定義為：消融后靶區（post-ablation target zone，PTZ）［14］。一般認為PTZ周圍的GGO應超出消融前GTR 邊界 5 mm 可達到腫瘤完全消融［10，15］。

3.2 局部療效評估

以消融后4～6周時的病灶為基線判斷療效。①完全消融（出現下列表現任何一項）：病灶消失；完全形成空洞；病灶纖維化，可為瘢痕；實性結節縮小或無變化或增大，但CT掃描無對比劑強化征象或/和PET/CT腫瘤無代謝活性；肺不張，肺不張內的病灶CT掃描無對比劑強化征象或/和PET/CT腫瘤無代謝活性。②不完全消融（出現下列表現任何一項）：空洞形成不全，有部分實性，且CT掃描有對比劑強化或/和PET/CT腫瘤有代謝活性；部分纖維化，病灶部分纖維化仍存有部分實性成分，且實性部分CT掃描有對比劑強化或/和PET/CT腫瘤有代謝活性；實性結節，大小無變化或增大，且伴CT掃描對比劑有強化征象或/和PET/CT腫瘤有代謝活性［14］。

3.3 臨床療效評估

在判斷局部療效的基礎上，定期隨訪。技術成功和安全性評價至少隨訪6個月；初步臨床療效評價至少隨訪1年；中期臨床療效評價至少隨訪3年；遠期臨床療效評價至少隨訪5年［10］。目前外科手術治療Ⅰ期NSCLC的5年生存率為45%～65%［15］，美國為 60%～80%［16］。 立體定向放射治療（SBRT）Ⅰ期NSCLC的5年生存率為17%～85%（平均為39.6%）［17］。

2013年Liu等［18］報道了 15例MWA治療Ⅰ期不能耐受手術NSCLC患者的安全性，15例患者共行16次MWA，無一例在術中或術后30 d內死亡，主要并發癥是氣胸（13%患者需要閉式引流）。2014年Carrafiello等［19］報道了26例（其中有3例Ⅰ期NSCLC患者），他認為MWA治療肺部腫瘤安全有效。2014年Yang等［6］報道了49例MWA治療Ⅰ期不能耐受手術NSCLC患者的結果，中位腫瘤特異性生存為47.4個月，1、3和5年的腫瘤特異性生存率分別為：91%、59%和 36%。2016 年 Zheng等［20］報道了183例MWA治療肺部腫瘤長期隨訪的結果，其中52例是Ⅰ期NSCLC患者，其1、2、3和4年的腫瘤特異性總生存率分別為：98.0%、85.7%、 80.0%和 80.0%。 2017年Zhong等［21］報道了35例 MWA治療Ⅰ期 NSCLC患者的結果：1、2和3年的總生存率分別為：97.1%、94.1%和 84.7%。2017 年 Healey 等［3］報道了 108 例（82例是NSCLC患者）MWA治療肺部腫瘤長期隨訪的結果，中位腫瘤特異性生存時間為42.2個月；11個月、24個月和41個月腫瘤特異性生存率分別為89%、75%和 57%。 2017年 Yang等［22］報道了 104 例Ⅰ期NSCLC患者長期隨訪的結果：1、2和3年的腫瘤特異性總生存率分別為：100%，74.6%，60.6%。以上的臨床療效雖然多是回顧性，但仍能表明MWA治療Ⅰ期不能耐受手術NSCLC患者是安全有效的，患者可以取得明顯的生存獲益。

近年來，隨著低劑量螺旋CT的廣泛應用以及臨床診療水平的不斷進步，肺部GGO的檢出率逐年提高，根據GGO內部成分均一程度的不同，可分為純 GGO（pGGO）和混合性 GGO（mGGO）2 種類型，以GGO為表現的早期肺癌的術后5年生存率高達100%［23］。目前GGO的治療主要是外科切除，但是GGO何時外科切除、哪些人群適合外科切除、外科切除時如何準確定位、外科切除創傷大對術后肺功能的影響、多發性GGO等問題，使得GGO外科切除存在很大得爭議［24］。 2018 年 Yang 等［25］在國際上首次報道了MWA治療肺部周圍型GGO（腺癌）的初步結果，51例肺部GGO患者經MWA治療后3年的無局部復發生存率、腫瘤特異性生存率和總生存率分別為：98%、100%和96%，無一例MWA治療的相關死亡，且所有并發癥均可控制。這為今后肺部周圍型GGO（腺癌）的治療提供了一個可借鑒的手段。

老年人的Ⅰ期NSCLC的治療是一個棘手的問題，2015 年 Acksteiner等［26］評價了 10 例 MWA 治療75歲以上（有2例大于90歲）I期NSCLC患者的安全性，這10例老年患者未出現圍手術期死亡和主要并發癥，隨訪12～30個月：7例生存，3例死亡。他認為對于老年人早期的NSCLC采取MWA治療是一種很有前途的選擇。2015年Han等［27］報道了28例MWA治療75歲以上Ⅰ期NSCLC患者的結果：1、2、3和 4年的總生存率分別為：91.7%、76.5%、47.9%和47.9%，1、2、3和4年腫瘤特異性生存率分別為：94.7%、73.9%、64.7%和64.7%。

4 技術比較

隨機前瞻性、多中心的RFA、MWA、冷凍消融和激光消融治療肺部腫瘤的相關比較研究尚未見報道。2017年德國學者Nour-Eldin等［28］回顧性比較了RFA、MWA和激光消融治療肺部轉移瘤的治療結果，認為在生存率和局部控制率方面MWA要優于RFA和激光消融。2017年中國學者Shi等［29］也回顧性比較了MWA和RFA治療肺部腫瘤（含早期肺癌）的治療結果，認為在1、2、3和4年總生存率方面MWA和RFA沒有明顯區別，但是RFA治療肺部腫瘤的平均大小是30.0 mm，而MWA則是34.6 mm，這說明MWA在治療較大腫瘤方面有一定優勢。2018年Yao等［30］回顧性比較了MWA與肺葉切除治療一期肺癌的結果：MWA治療一期肺癌1、3和5年的生存率分別為100%、92.6%和50.0%，肺葉切除治療一期肺癌1、3和5年的生存率分別為100%、90.7%和46.3%，兩者無統計學差異，然而在并發癥方面MWA明顯低于肺葉切除，這說明了MWA治療一期肺癌的療效不遜色于肺葉切除。

5 并發癥

經皮肺腫瘤MWA術是一種相對安全的局部治療手段，其并發癥主要是：①氣胸。發生率為10%～67%［14，31-33］大部分氣胸容易治療，或者是自限性的，不需要治療即可自愈，需要胸腔閉式引流的10%左右。②胸腔積液。消融后經常可以見到少量胸腔積液，發生率為1%～60%［14］，被認為是機體對熱損傷的交感反應，需要穿刺/置管引流的胸腔積液占1%～7%。③出血。消融中出血的發生率在3%～8%［14，31，34］，出血主要表現為咯血、血胸。 ④感染。 消融手術引起的肺部感染的發生率為 1%～6%［14，31］，但是NSCLC行消融治療時患者多是無法耐受手術治療的老年患者，常伴有基礎的肺部疾患，肺部的感染和炎癥會導致肺功能的急劇下降，甚至導致患者死亡。若消融手術后5 d體溫仍然＞38.5℃，首先要考慮肺部感染，要根據痰液、血液或膿液培養的結果調整抗生素。如果發生肺部或胸腔膿腫可以置管引流并沖洗。另外，接受過胸部放療的患者易發生間質性肺炎，在此基礎上行消融術者更易繼發感染，要引起注意。⑤空洞形成。空洞形成是肺部腫瘤熱消融后的常見征象，可以視為術后的自然轉歸過程，但是也可能成為感染、出血等嚴重并發癥的根源。大部分空洞沒有癥狀，僅需觀察不需處理。如果出現發熱、衰弱，應考慮空洞感染、膿腫形成。另外，要警惕曲霉感染［35-36］。空洞引起的反復出血如果保守治療效果不佳時可以用介入栓塞治療。⑥其他少見并發癥［14，31］。 支氣管胸膜瘺、急性呼吸窘迫綜合癥、肋骨骨折、腫瘤針道種植、神經損傷（臂叢、肋間、膈、喉返等神經）、肺栓塞、空氣栓塞、心臟壓塞等均有個案報道，需個別特殊處理。

6 存在的問題

關于肺部腫瘤的治療，微創治療是未來發展的方向之一，尤其是影像引導下的經皮熱消融技術在治療肺部腫瘤方面具有：創傷小、療效明確、安全性高、患者恢復快、操作相對簡單、適應人群廣等特點。最近研究表明：經皮熱消融治療不能耐受手術切除早期NSCLC患者（腫瘤直徑2～3 cm）的1、3和5年的生存率分別達到97.7%、72.9%和55.7%［37-38］。這些臨床證據讓我們相信未來這一技術會在肺部腫瘤的綜合治療中得到越來越廣泛的應用，其在早期肺癌治療的地位有可能成為手術、放療、消融“三駕馬車”齊頭并進的局面。當然MWA治療肺部腫瘤還存在許多問題許多需要完善如：①MWA技術已經成為肺部腫瘤多學科綜合治療領域的重要手段，特別是對于早期不能耐受外科手術切除的周圍型肺癌患者有可能成為首選，但是尚缺乏前瞻性的、多中心的、隨機的臨床研究；②缺乏與其他傳統治療手段（如外科手術治療）的前瞻性的、多中心的臨床比較研究；③熱消融與其他治療手段（如放療、化療、分子靶向藥物治療及免疫治療等）聯合應用的臨床研究相對較少；④提高局部完全消融率，降低局部復發，也是今后工作的方向之一；⑤作為我國的“限制性醫療技術”，由于治療設備的生產廠家不同，設備性能之間的差異，再加上該專業剛剛興起，治療人員的專業化水平參差不齊，規范治療勢在必行；⑥應用熱消融技術治療后的療效判斷有時較難與現行的國際標準接軌，使用現有的影像學手段有時較難真實反映出熱消融技術治療后的療效，因此，制定公認的、符合熱消融技術自身規律的療效判斷標準還需要進行艱苦的工作［38-39］；⑦基礎研究相對滯后，如復雜熱場分布、對機體免疫的影響等。