蛋白肽類藥物及其給藥途徑研究進(jìn)展

趙子佳，邊學(xué)峰，李晶峰，張 輝，孫佳明

（長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)，長(zhǎng)春 130117）

多肽是由蛋白質(zhì)中20種天然氨基酸以不同組成和排列方式通過肽鍵相互連接形成的化合物的總稱，在自然界中廣泛存在，對(duì)疾病的預(yù)防與治療具有參與的作用[1-2]。可以調(diào)節(jié)人體代謝、增強(qiáng)免疫、抗病毒等。近年來(lái)，隨著醫(yī)學(xué)、藥學(xué)的不斷發(fā)展，多肽以其分子量小、易吸收的概念被人們熟知，并不斷出現(xiàn)在保健食品和化妝品中，越來(lái)越受到人們的重視[3-4]。蛋白多肽類藥物在口服給藥過程中生物利用度低是醫(yī)學(xué)界非常重視的問題，并急需找到原因給予解決[5]。本文介紹了對(duì)蛋白多肽類藥物的認(rèn)識(shí)，包括蛋白多肽的概念、蛋白多肽類藥物的特殊性質(zhì)、多肽類藥物生物利用度低的原因以及蛋白多肽類藥物非注射劑以外的給藥途徑，主要可以分為口服途徑、透皮途徑、黏膜途徑、肺部途徑四大途徑。從而全面的了解蛋白多肽類藥物的性質(zhì)及其給藥途徑，為其今后的研究和發(fā)展奠定了基礎(chǔ)。

1 對(duì)蛋白多肽類藥物的認(rèn)識(shí)

1.1 蛋白多肽的概念 蛋白多肽類藥物是由氨基酸為基本單位組成[6]。氨基酸數(shù)量的少于10個(gè)為寡肽；氨基酸的數(shù)量多于10個(gè)則為多肽。多肽也叫肽，結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，比蛋白質(zhì)小，生理活性強(qiáng)，具有參與對(duì)疾病的預(yù)防與治療的作用，在維持身體正常功能上也發(fā)揮著至關(guān)重要的作用[7]。1982年，胰島素作為第一個(gè)多肽類藥物上市，為廣大患者帶來(lái)了福音。從此，分子生物學(xué)技術(shù)飛速發(fā)展，新的技術(shù)不斷被發(fā)現(xiàn)，蛋白肽類藥物的技術(shù)漸漸成熟，應(yīng)用范圍也在不斷擴(kuò)大，多肽類藥物逐漸被人們認(rèn)可并利用，并逐漸提高了人們的生活品質(zhì)。多肽類藥物以其顯著的效果被專家們一再看好，他們表示，多肽類產(chǎn)品是藥品中最具有潛力的。

1.2 蛋白多肽類藥物的特殊性質(zhì) 蛋白多肽類藥物因其分子量小而具有特殊的性質(zhì)，在體內(nèi)不需要耗能可以直接吸收，且吸收快，可以完全吸收，并且不需要消化，需要低溫保存[8]。這些特殊性質(zhì)使蛋白多肽類藥物不穩(wěn)定，共價(jià)鍵與非共價(jià)鍵的改變都會(huì)改變多肽的結(jié)構(gòu)，改變其穩(wěn)定性。

1.3 多肽類藥物生物利用度低的原因 多肽類藥物因其不穩(wěn)定性，主要?jiǎng)┬蜑樽⑸鋭o患者帶來(lái)極大的痛苦。其口服生物利用度低的原因主要為胃腸液的消化降解、肝臟的首過效應(yīng)、腸道的低滲透性。

1.3.1 胃腸液的消化降解 酸、堿、酶的水解會(huì)對(duì)蛋白多肽類藥物產(chǎn)生可逆或不可逆的作用[9]。胃酸的pH值為0.9～1.8，在此pH值條件下胃蛋白酶的酶解能力最強(qiáng)；腸液的pH值為8.0～9.0，此pH值條件下胰蛋白酶的酶解能力最強(qiáng)。藥物經(jīng)過口服后，首先經(jīng)過胃，胃中的胃蛋白酶將其消化降解為序列較短的肽，然后經(jīng)過腸道，腸道中的胰蛋白酶將其消化降解成氨基酸，使其生物活性喪失。

1.3.2 肝臟的首過效應(yīng) 首過效應(yīng)指某些藥物經(jīng)胃腸道給藥后，未吸收進(jìn)入血循環(huán)之前，在腸黏膜和肝臟被代謝，使進(jìn)入血循環(huán)的藥量減少的現(xiàn)象[10]。肝臟是重要的藥物代謝器官,蛋白多肽類藥物本身的結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定性和各臟器的首過作用是導(dǎo)致藥物口服生物利用度低的原因。

1.3.3 腸道黏膜的低滲透性 人體腸黏膜孔徑約為0.4 nm，只有分子量小的氨基酸、二肽、三肽能穿透過腸壁。多肽的分子量較大，不易穿過腸黏膜，不利于藥物的吸收。因此，腸道黏膜的低滲透性為多肽類藥物生物利用度低的原因之一。

2 蛋白多肽類藥物給藥途徑

從蛋白質(zhì)多膚藥物的給藥途徑來(lái)看，除了注射劑型以外，主要可以分為口服途徑、透皮途徑、黏膜途徑、肺部途徑四大途徑[11-12]。

2.1 口服途徑 在諸多給藥途徑中，經(jīng)過口服給藥的患者順應(yīng)度最高。對(duì)于蛋白肽類藥物來(lái)說，想要進(jìn)行口服給藥，首先要解決的是消化道對(duì)多肽的阻礙作用，主要分為物理障礙和酶作用障礙[13]。物理障礙主要為胃腸道的上皮細(xì)胞緊密結(jié)合，形成致密結(jié)構(gòu)，阻礙蛋白質(zhì)多肽等大分子的吸收；酶作用屏障主要為消化道中蛋白酶的水解作用。想要提高生物利用度，需要克服物理障礙與酶障礙，目前可通過載體傳遞，如乳劑、微囊、微球、脂質(zhì)體等載體克服，也可以通過蛋白的修飾、改性來(lái)完成[14]。研究表明，通過在蛋白多肽類藥物中加入吸收促進(jìn)劑、酶抑制劑、生物黏性劑等可以提升生物利用度。一旦蛋白多肽類藥物的口服給藥方式的生物利用度提高，相信未來(lái)有非常廣闊的前景。

2.2 透皮途徑 透皮途徑吸收的方法有很多,主要采用離子導(dǎo)入法、電穿孔法、高速微粉給藥等技術(shù)，均可以實(shí)現(xiàn)蛋白質(zhì)、多肽類藥物的經(jīng)皮轉(zhuǎn)運(yùn)[15]。透皮吸收給藥具有避免首過效應(yīng)和胃腸道的消化吸收、療效好、個(gè)體差異少、病人痛苦小、可以隨時(shí)終止給藥等優(yōu)勢(shì)。Elan公司研制成功了世界上第一種電腦控制的手表式透皮離子導(dǎo)入釋藥系統(tǒng)，有效克服了被動(dòng)給藥的局限性，不僅可以精確地按程序釋放多肽類藥物，而且可以隨時(shí)終止給藥[16]。

2.3 黏膜途徑 黏膜存在于人體的各腔道內(nèi),如口腔黏膜、鼻腔黏膜、眼黏膜等，黏膜給藥的主要?jiǎng)┬蜑榭谇唤o藥、鼻腔給藥、眼部給藥、陰道給藥等。黏膜給藥方法易操作，藥物直接經(jīng)黏膜吸收可以有效避免首過效應(yīng)，達(dá)到治療的效果。下面主要介紹鼻腔給藥和口腔給藥。

2.3.1 鼻腔給藥 鼻腔黏膜下具有豐富的靜脈、動(dòng)脈、淋巴管，這些結(jié)構(gòu)可以通過鼻腔中的纖毛將藥物在血管和黏膜之間進(jìn)行交換，使藥物快速吸收[17-18]。鼻腔給藥的主要?jiǎng)┬蜑闅忪F劑、滴鼻劑、粉霧劑等。目前已有胰島素、催產(chǎn)素等鼻腔給藥劑型上市，效果顯著。Takenage等將胰島素和一定量的樹脂微球混合，經(jīng)兔鼻腔給藥，45 min后血糖濃度明顯降低[19]。

2.3.2 口腔給藥 口腔黏膜的表面積大，易于藥物的粘附，給藥方便并隨時(shí)可以終止給藥，易于被患者接受，是一種較好的給藥途徑。藥物通過黏膜直接進(jìn)入體循環(huán)，有效的避免了肝臟的首過作用。口腔黏膜給藥的劑型主要有片劑、粉劑、噴霧劑等；給藥部位只要為舌下給藥、頰黏膜給藥、局部給藥。局部給藥只要用于如口腔潰瘍等疾病的治療[20]。

2.4 肺部途徑 肺中蛋白酶的含量很少，蛋白質(zhì)多肽類藥物可以直接被吸收進(jìn)入血液，是一種比較容易的非侵襲性給藥方式，不需要加入酶抑制劑、滲透促進(jìn)劑，不需要采用包裹技術(shù)。肺部給藥途徑劑型主要為氣霧劑、噴霧劑、干粉霧劑[21]。應(yīng)選用合適的給藥裝置將藥物輸送至肺泡組織如干粉吸入器、噴霧器等。肺部給藥途徑對(duì)霧化手段后藥物的粒徑有較高的要求。Pf i zer 與Inhale 公司對(duì)比干粉噴霧肺部給藥與傳統(tǒng)注射給藥對(duì)II型糖尿病患者重現(xiàn)性的試驗(yàn)，結(jié)果表明各項(xiàng)指標(biāo)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，兩者方法均有較好的重現(xiàn)性，說明胰島素粉霧劑可以替代注射劑。

3 展望

綜上所述，隨著醫(yī)藥領(lǐng)域的不斷發(fā)展，藥物臨床試驗(yàn)的不斷突破，蛋白多肽類藥物已經(jīng)進(jìn)入迅速發(fā)展的狀態(tài)，多肽藥物的大量生產(chǎn)和純化工藝將得到顯著的提高，現(xiàn)代化的技術(shù)以及大批量的生產(chǎn)將會(huì)減少成本。在口服途徑、透皮途徑、黏膜途徑、肺部途徑四大途徑中，口服給藥終究會(huì)給病人帶來(lái)最大便利。多肽類藥物因其不穩(wěn)定性，胃酸的消化降解、肝臟的首過效應(yīng)、腸道的低滲透性導(dǎo)致的生物利用度低的問題將會(huì)被突破，最終得以解決。如何使蛋白多肽在體內(nèi)緩慢釋放，減少服用次數(shù)和劑量，提高穩(wěn)定性將是未來(lái)研究的熱點(diǎn)[22-23]。生物化學(xué)、有機(jī)化學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)等多學(xué)科的交叉與融合，將會(huì)帶來(lái)蛋白多肽類藥物市場(chǎng)的空前發(fā)展，相信在不久的將來(lái)多肽類藥物會(huì)有很大的發(fā)展前景。

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