缺血性腦卒中的精準抗血小板治療

(首都醫科大學附屬北京天壇醫院神經內科，北京 100050)

腦卒中防治50年來，由于抗血小板和降壓降脂等二級預防治療，缺血性腦卒中的年復發率降低近50%[1]。其中，抗血小板治療因可以顯著降低缺血性腦卒中的卒中復發率，已被多個國家治療指南推薦為卒中二級預防的重要組成部分[2-3]。

血小板通過黏附、聚集、釋放、收縮等過程形成血栓，抗血小板藥物則主要通過抑制血小板而達到抗血栓形成的目的。上世紀80年代，阿司匹林作為抗血小板藥物被美國食品和藥物管理局批準上市后，陸續有多種抗血小板藥物通過批準并被廣泛應用于臨床。上世紀90年代，作為最先且最廣泛被應用于臨床的抗血小板藥物，阿司匹林被認為是缺血性腦卒中一級、二級預防及急性期治療不可或缺的藥物[4-6]。然而，循證醫學證據表明，阿司匹林僅能將卒中患者心血管事件的復發風險降低13%，仍有30%～40%的患者在接受阿司匹林抗血小板治療期間出現新發腦缺血事件[7]。究其原因，阿司匹林抵抗可能是主要因素[8]。隨后，研究者開始尋求新的、更安全有效的抗血小板藥物，氯吡格雷便應運而生。經典的CAPRIE(Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischaemic Events)研究表明，長期服用氯吡格雷75 mg/d與阿司匹林325 mg/d相比，卒中復發風險相對降低8.7%[9]，由此確定了氯吡格雷在全球范圍內缺血性卒中預防及治療的一線用藥地位。

為進一步優化抗血小板治療的方案，降低卒中患者血管事件復發風險，本世紀初，研究者開始嘗試將阿司匹林與其他抗血小板藥物聯合應用于缺血性腦血管病二級預防。早期的三大臨床隨機對照試驗，即MATCH (Management of ATherothrombosis with Clopidogrel in High-risk patients)、PRoFESS(Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes)及SPS3(Secondary Prevention of Small Subcortical Strokes)研究表明，阿司匹林聯合其他抗血小板藥物用于抗血小板治療可增加出血風險26%～42%，出血抵消獲益[10-12]，故臨床不推薦使用[2]。而近些年公布的幾項具有代表性的大型臨床對照試驗，如氯吡格雷應用于伴有急性非致殘性腦血管事件高危人群的療效研究(CHANCE)、SAMMPRIS(Stenting and Aggressive Medical Management for Preventing Recurrent Stroke in Intracranial Stenosis)、CARESS(Clopidogrel and Aspirin for Reduction of Emboli in Symptomatic carotid Stenosis)、CLAIR(Clopidogrel plus aspirin versus aspirin alone for reducing embolisation in patients with acute symptomatic cerebral or carotid artery stenosis)、ARCH(Aortic Arch Related Cerebral Ha-zard)等均表明，在某些特定缺血性卒中病因及發病類型的腦卒中患病人群中，雙聯抗血小板與單一抗血小板治療相比，能相對降低卒中復發風險24%～40%[13-17]。然而，仍有部分人群不能從雙聯抗血小板治療中獲益，原因可能與血小板反應多樣性有關[18]。血小板反應多樣性與分子生物學因素息息相關，包括蛋白組學、代謝組學因素(糖代謝、吸煙、腎功能等影響肝酶或血小板受體表達)和基因組學因素(細胞色素酶P450[CYP]、P2Y12等基因多態性)等[18]。

因此，缺血性腦卒中患者若想從抗血小板治療中獲益更多，則需要明確可獲益的特定病因及發病類型的患病人群，在該部分人群中，明確可額外獲益的蛋白及代謝組學因素水平，再進一步明確可額外獲益的基因組學因素。在此基礎上，便實現了缺血性腦卒中抗血小板的精準治療。下文將從上述3方面對精準抗血小板治療進行綜述。

1 定位可獲益的特定病因及發病類型的患病人群

1.1 高危非致殘性腦卒中

高危非致殘性腦卒中包括輕型卒中(NIHSS≤4)和高危短暫性腦缺血發作(TIA)。研究表明，高危非致殘性腦卒中90 d內卒中復發風險為10%～20%，且接近半數發生在48 h內；而中重度卒中(NIHSS>4)的90 d卒中復發風險較低，僅為3%～4%[19]。在我國，基于社區流行病學調查和醫院隊列研究發現，非致殘性腦卒中患者在卒中患者總體中的比例超過50%，且卒中復發風險是致殘性腦卒中的4倍[20-21]。因此，高危非致殘性腦卒中應該作為我國腦血管病防控的最佳人群。FASTER(Fast Assessment of Stroke and Transient ischaemic attack to prevent Early Recurrence)研究表明，高危非致殘性腦卒中患者，發病24 h內給予阿司匹林81 mg/d、氯吡格雷首次負荷劑量300 mg，維持劑量75 mg/d，與單用阿司匹林相比，90 d卒中復發風險絕對降低3.8%[22]。CHANCE研究表明，發病24 h內給予阿司匹林首次負荷劑量150～300 mg，維持劑量75 mg/d，聯合用氯吡格雷首次負荷劑量300 mg，維持劑量75 mg/d，21 d后改為單用氯吡格雷75 mg/d，與全程單用阿司匹林75 mg/d相比，患者90 d時的卒中風險相對降低32%，并且未增加出血風險[13]。上述研究結果表明，高危非致殘性腦卒中患者可作為急性期短程阿司匹林聯合氯吡格雷強化抗血小板治療的目標獲益人群。而對于中度卒中(430)患者，抗血小板藥物需慎用。

1.2 多發腦梗死

TOAST病因分型中，大動脈粥樣硬化性狹窄是缺血性腦卒中的主要病因[23]，而由動脈粥樣硬化引起的動脈-動脈栓塞，是導致多發腦梗死的主要機制[24]。CHANCE影像學亞組研究指出，與無梗死相比較，伴有多發梗死和單發梗死的患者90 d卒中復發風險更高。與單一抗血小板治療相比，雙聯抗血小板治療能夠顯著降低伴有多發梗死患者90 d的卒中復發風險，而在無梗死患者及伴有單發梗死的患者中，雙聯抗血小板與單一抗血小板治療無顯著差異。該研究表明，由動脈-動脈栓塞引起的多發腦梗死患者可作為急性期短程阿司匹林聯合氯吡格雷強化抗血小板治療的目標獲益人群。而影像學提示單發梗死或無梗死的患者，雙聯抗血小板與單一抗血小板治療的90 d獲益相當。

1.3 顱內動脈狹窄(ICAS)

ICAS在亞洲人群更為常見[25-26]。CICAS研究也證實，在所入組的缺血性腦卒中和TIA患者中，合并顱內外動脈狹窄或者閉塞病變者比例高達46.6%，其中單純ICAS者為37.5%；而ICAS狹窄程度與卒中復發風險呈正相關[27]。WASID(Warfarin versus Aspirin for Symptomatic Intracranial Disease)研究指出，ICAS率≥70%的癥狀性ICAS患者，腦卒中復發風險高于狹窄率50%～70%的患者[28]。SAMMPRIS研究印證了WASID研究結果，認為對于合并重度ICAS(70%～99%)的新發缺血性腦卒中或TIA患者，阿司匹林聯合氯吡格雷強化抗血小板治療與Wingspan支架植入相比，可以顯著降低病人1、2和3年卒中的復發風險[29]。CHANCE研究亞組分析也提示，合并ICAS的高危非致殘性腦卒中患者，90 d的卒中復發風險顯著高于非合并者[30]；在發病急性期給予短程阿司匹林聯合氯吡格雷強化抗血小板治療，與單用阿司匹林相比，卒中復發風險有降低趨勢。上述研究表明，合并ICAS的缺血性腦卒中患者應作為抗血小板治療的目標獲益人群，且阿司匹林聯合氯吡格雷強化抗血小板治療可能比單用阿司匹林獲益更多。

2 定位可額外獲益的蛋白及代謝組學因素

2.1 糖代謝

高糖血癥是腦卒中重要的獨立危險因素，與缺血性腦卒中的不良預后顯著相關。腦卒中伴有糖代謝異常(包括糖尿病、空腹血糖受損、應激性高糖血癥、胰島素抵抗、β細胞功能受損等)的患者，卒中復發風險顯著升高[31-35]。研究發現，當糖化白蛋白低于15.5%時，輕型卒中或TIA患者能更多地從阿司匹林聯合氯吡格雷抗血小板治療中獲益[36]。關于其機制，可能是由于糖代謝異常導致血小板表面的P2Y12受體表達增加，從而導致血小板活性增加，抑制了與該受體相結合的氯吡格雷的抗血小板作用，使得卒中復發風險增加。至于糖代謝異常是否影響血小板表面其他受體的表達，目前尚無研究報道。因此，根據目前的研究結果，糖代謝正常的缺血性腦卒中患者，包括糖化白蛋白<15.5%、空腹血糖正常、無糖尿病史、無應激性血糖增高、無胰島素抵抗或β細胞功能受損者，應該作為抗血小板治療，尤其是聯合氯吡格雷的強化抗血小板治療的目標獲益人群。關于通過快速檢測患者血小板表面受體的表達水平來指導抗血小板治療目前尚未有研究報道，可作為未來抗血小板精準治療的新方向。

2.2 吸煙

多項研究表明，吸煙是腦卒中的獨立的危險因素[37]。但多項研究亦顯示，吸煙可能會促進氯吡格雷的代謝，從而改善缺血性腦卒中患者的臨床預后，此現象被稱之為“吸煙悖論”[38-40]。基于CHANCE研究的分析似乎印證了該悖論，該研究發現，在吸煙者中，氯吡格雷聯合阿司匹林強化抗血小板治療與單用阿司匹林相比，能顯著降低腦血管事件復發風險；在非吸煙者中，上述差異仍存在但程度減低[41]。其機制有多種假說，有研究認為，吸煙可以誘導肝酶CYP1A2，從而加快氯吡格雷轉化為活性形式的速度[42]。也有研究認為，吸煙可以提高人體內P2Y12受體表達水平及其與氯吡格雷的結合能力，從而可以增強氯吡格雷的生物學作用和臨床療效[43]。因此，缺血性腦卒中患者中，吸煙者可能是抗血小板治療，尤其聯合使用氯吡格雷的抗血小板治療的目標獲益人群。但吸煙的數量及持續時間是否會對氯吡格雷抗血小板作用產生影響，有待進一步研究。

2.3 腎功能

慢性腎臟疾病與較高的卒中患病率相關[44]，且估算的腎小球濾過率(eGFR)減低可能是急性缺血性腦卒中卒中復發風險、合并癥及死亡率增高的預測因子[45-46]。基于CHANCE研究的分析也印證了上述研究結果，該研究提示腎功能正常(eGFR≥90 mL/min/1.73 m2)以及輕度慢性腎功能損害者(eGFR 60～89 mL/min/1.73m2)，阿司匹林聯合氯吡格雷與單用阿司匹林相比，可顯著降低卒中的復發風險，該結果并未在重度腎功能損害(eGFR<60 mL/min /1.73 m2)的患者中發現[47]。因此，可以把eGFR ≥60 mL/min/1.73 m2的缺血性腦卒中患者作為阿司匹林聯合氯吡格雷抗血小板治療的目標獲益人群。

2.4 其他

也有一些研究提示，某些血清標記物也可以作為定位可額外獲益的代謝組學因素。有研究指出，動脈斑塊易損的標記物Lp-PLA2-A、sCD40L增高，卒中復發風險相應增高，從阿司匹林聯合氯吡格雷雙抗治療中獲益也更多[48-49]。另有研究指出，ICAS患者中hsCRP低者可從阿司匹林聯合氯吡格雷雙抗治療中顯著獲益。上述研究提示我們，某些血清標記物如Lp-PLA2-A、sCD40L和hsCRP等增高的缺血性腦卒中患者可作為抗血小板治療的目標獲益人群。

3 基因組學

3.1 CYP2C19基因多態性

CYP2C19是肝臟合成的細胞色素P450系統的多種藥物代謝酶之一，在氯吡格雷代謝過程中扮演最重要的角色。多項研究表明，CYP2C19基因多態位點中，CYP2C19*2、CYP2C19*3及CYP2C19*17與氯吡格雷的血小板反應變異性密切相關[50-51]。國際上把CYP2C19*2、CYP2C19*3稱為失功能等位基因，把CYP2C19*17稱為功能獲得等位基因。根據其對氯吡格雷代謝作用強弱對CYP2C19基因進行代謝分型，將僅攜帶野生型等位基因*1的基因表型(*1/*1)稱為正常代謝型，攜帶一個失功能等位基因的基因表型(*1/*2，*1/*3)稱為中間代謝型，同時攜帶兩個失功能等位基因的基因表型(*2/*2、*2/*3，*3/*3)稱為慢代謝型；攜帶*17基因表型稱為強代謝型(*1/*17，*17/*17)；而*2/*17、*3/*17組合的基因表型，因其功能尚未能明確，故稱之為未知型[52]。

臨床上，腦卒中患者CYP2C19基因變異型和氯吡格雷療效之間的相關性仍缺乏大樣本的隨機對照研究證據。有小樣本研究表明，CYP2C19失功能等位基因與接受氯吡格雷抗血小板治療的腦卒中患者的不良臨床預后相關[53]。也有研究表明，接受氯吡格雷抗血小板治療的缺血性腦卒中患者中，攜帶CYP2C19失功能等位基因者，復合血管事件的發生風險顯著增加[54-55]。基于CHANCE的基因亞組研究發現，不攜帶CYP2C19失功能等位基因者，阿司匹林聯合氯吡格雷抗血小板治療與單用阿司匹林相比，卒中復發風險顯著降低，相似的結果未在攜帶CYP2C19失功能等位基因者中發現。該研究真正開啟了缺血性腦卒中精準抗血小板治療的新時代，當年被評為腦血管病領域五項進展之一。該研究提示我們，僅有CYP2C19的基因表型為正常代謝型者，才能從阿司匹林聯合氯吡格雷抗血小板治療中獲益，該部分人群應作為阿司匹林聯合氯吡格雷抗血小板治療的目標獲益人群。有研究表明，對于中間代謝型基因表型者，氯吡格雷適當加量也可有效降低腦卒中復發風險，但需要權衡出血風險與獲益。而對于慢代謝型基因表型者，氯吡格雷即使增加4倍常規劑量也不能增加獲益[56]。對于強代謝型基因表型者，因目前研究較少，獲益并不明確。

3.2 P2Y12受體基因多態性

氯吡格雷通過肝臟酶的兩步氧化代謝，生成活性產物，爾后與血小板表面的P2Y12受體不可逆結合，發揮其抗血小板聚集的作用。故P2Y12受體的基因多態性也可能影響氯吡格雷的抗血小板作用。有研究發現，外周動脈疾病患者攜帶至少一個34T等位基因者，應用氯吡格雷抗血小板治療21個月后，神經系統事件的發生率是只攜帶34C等位基因患者的4.02倍[57]。關于P2Y12受體其他等位基因如C34T、G52T和T744C等，其基因多態性與氯吡格雷抗血小板作用之間的關系目前尚未明確[58-59]。故尚不能根據P2Y12受體的基因表型差異來指導缺血性腦卒中的抗血小板精準治療。

綜上，現階段對于缺血性腦卒中，我們已實現將個體病變與分子生物學差異相結合的精準抗血小板治療。隨著基因組測序技術的快速進步以及生物信息與大數據科學的交叉應用，相信在不久的將來，缺血性腦卒中的抗血小板治療會實現進一步精準化，屆時將有更多的缺血性腦卒中患者從抗血小板治療中獲益。

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