黛力新聯合A型肉毒素治療面肌痙攣臨床觀察

葉小斌等

doi：10.3969/j.issn.1007-614x.2017.20.17

科研項目 溫嶺市級課題

摘要 目的：觀察黛力新配合A型肉毒素治療面肌痙攣的臨床療效。方法：將96例面肌痙攣患者隨機分為治療組47例和對照組49例。兩組均注射A型肉毒素治療，治療組加服黛力新，與對照組在不同時間點進行療效對比觀察。結果：治療組療效在治療后4個月及6個月時顯著優于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。結論：較單用A型肉毒素，黛力新配合A型肉毒素治療面肌痙攣可顯著提高療效。

關鍵詞 面肌痙攣；A型肉毒毒素；黛力新

面肌痙攣屬于顱面肌張力障礙性疾病，是周圍面神經疾病的一種，其特點多為出現于一側面神經所支配面肌反復不自主的抽搐，發病患者群常見于50歲左右，女性多于男性，病情大部分不能自行緩解，給患者帶來生理和心理上的痛苦，嚴重影響工作和生活。目前該病的治療主要有藥物治療、肉毒素治療和外科手術治療。藥物治療不良反應大且不能根治；手術治療有一定的風險，如潛在的嚴重并發癥；因為安全、簡便，且可重復使用，A型肉毒素治療成為本病的首選治療方法，但由于療效持續時間較短（3個月左右），患者需要頻繁重復治療。為了延長A型肉毒素的治療周期，我們在臨床實踐中應用黛力新配合A型肉毒素治療面肌痙攣取得較好的效果。本研究通過黛力新配合A型肉毒素治療與單純肉毒素局部注射治療的療效進行對比研究，觀察協同療效和不良反應，為該病的臨床治療創新提供依據。

資料與方法

2008年6月-2013年12月收治面肌痙攣患者96例，采用隨機數字表法將患者分兩組，即對照組49例和治療組47例。對照組45例f脫失4例），男12例，女33例，年齡22～70歲；治療組45例（脫失2例），男11例，女34例，年齡22～71歲。所有患者既往均未使用過A型肉毒素，在一般情況方面如年齡、痙攣強度分級和性別的比較，兩組具有可比性（P>0.05）。

納入和排除標準：納入標準：一側面肌不自主痙攣出現于既往的病程中，滿足《實用神經病學》的診斷標準。排除標準：其他顱面部肌張力障礙，如習慣性可自我控制的面肌痙攣、Meige綜合征、雙側眼瞼痙攣、精神心理性疾病、面肌纖維抽搐等；沒有辦法進行隨訪者。

痙攣程度：按Cohen、Albert強度對痙攣程度進行分級。0級：無痙攣；Ⅰ級：因外部刺激而增多的瞤目；Ⅱ級：出現于面肌的輕微抽搐，程度是輕度，沒有功能障礙；Ⅲ級：明顯痙攣，程度為中度，功能障礙輕微；Ⅳ級：痙攣和功能障礙嚴重，對工作有一定影響。所有入組患者均符合漢密爾頓抑郁量表（17項表）評分[HAMD和/或漢密爾頓焦慮量表（14項表）評分（HAMA）]分別>8分和>7分。

方法：兩組均采用A型肉毒素，用4 mL 0.9%生理鹽水稀釋成25 U/mL，即為2.5 U/0.1 mL，稀釋時以45°的角度將針頭插入安瓿內，瓶內真空會將生理鹽水自動全部吸入，拔出針筒，輕搖藥瓶使其充分溶解，避免快速翻轉以致肉毒素破壞，影響效果。然后用1 mL皮試注射器，緩慢抽取稀釋液，接上相應針頭，進行面部肌肉多點注射。一般每點注射0.1 mL，含A型肉毒素2.5U。依據痙攣肌肉選取面部注射位點，常用的注射位點有上下眼瞼的中外1/3交界點、中、內1/3交界點共4點，距瞼緣1～2mm，外眥部的眼輪匝肌位點在距眼角1 cm左右處，上頜區位點在下瞼的正對下方約2 cm處，患側上下唇與口角的中點處，距唇緣線3～5mm以及口角外緣約1 cm處各一位點；必要時酌情再選取皺眉肌、額肌、顴肌等肌內注射位點。瞼緣注射采用皮下注射，每點注射量為2U；其余均采用肌內注射，每點注射量2.5U。1個療程的總劑量為注射量總和，總劑量20～30U，注射結束后觀察30min，無特殊反應即可離院。治療組在注射A型肉毒素后加服黛力新，每晨1片，連服3個月；再減為1/2片，每晨1次，服1個月；繼續減為1/4片，每晨1次，服1個月；總療程5個月。在治療及觀察期間均不將其他治療面肌痙攣的藥物加入兩組內。治療前簽署知情同意書，對兩組患者的臨床基本信息進行收集，如病程、伴隨癥狀、年齡、性別等。

觀察指標：治療后第1個月每周檢查1次，以后每月電話隨訪或門診復診1次，進行定級評估，療效評定，并記錄其HAMD和HAMA評分。同時記錄患者不良反應情況。

療效評定標準：①完全緩解：痙攣強度降至0級；②明顯緩解：痙攣分級下降1～2級；③部分緩解：痙攣分級下降1級；④無效：痙攣分級沒有任何降低。

復發標準：完全緩解的患者，出現肉眼可見的面肌任何部位的痙攣；部分緩解患者，則出現加重1級以上的面肌痙攣。

統計學方法：采用SPSS 13.0對資料進行統計分析，計數資料用X²檢驗，（x±s）表示計量資料，采用t檢驗，差異有統計學意義的標準是P<0.05。

結果

兩組療效比較：2個月后兩組有效率比較，治療組較對照組有所提高，但兩者差異無統計學意義（P>0.05），見表1。治療組有效率在4個月及6個月后均比對照組顯著提高（P<0.05），見表2、表3。

兩組患者治療前后HAMD及HAMA評分變化：治療組在治療后2個月、4個月、6個月時焦慮、抑郁明顯改善，差異有統計學意義（P<0.05），見表4。

不良反應：所有患者中均未出現過敏及全身中毒反應，而局部不良反應短暫、輕微，表現為注射部位局部瘀斑5例，一般2周內消退，眼瞼閉合不全5例，上瞼輕度下垂6例，口角流涎10例，結膜干澀流淚2例，均于2周內自然消退。

討論

面肌痙攣是指第Ⅶ對顱神經支配的面部肌肉的不自主的反復發作性抽動，表現為強直性、陣攣性或混合性。常從眼輪匝肌起病，逐漸影響其他面肌，單側常見，可因勞累、緊張、焦慮及面部自主活動而加劇，是神經內科門診較為常見的一種慢性病。目前多認為面肌痙攣的發病機理是在面神經通路上某些部位，一些病理性刺激起作用而造成的，部分患者可能是因為動脈硬化性擴張或面神經炎發生在椎-基底動脈系統后脫髓鞘變性以及橋小腦角炎癥所引起的，腫瘤壓迫也同樣會致病。另有研究認為面肌痙攣發生可能的主要病理生理基礎為增高的面神經運動核興奮性。但是由于目前仍未找到面肌痙攣明確的發病機理，在臨床治療過程中存在一定的困難。因藥物不良反應大，治療效果不佳，患者以老年為多，外科手術潛在的風險大，后遺癥常見，且費用高，患者往往難以接受。1985年Mauriello、Carruthers等首先采用了A型肉毒素對面肌痙攣進行治療，取得的療效顯著，故該治療逐漸成為面肌痙攣治療的首選方法。A型肉毒素是一種神經毒素，是一種高分子蛋白，這種毒素是G+厭氧芽孢肉毒梭菌在生長繁殖中產生的，具有極強的毒性。其作用機理是毒素在外周膽堿能神經末梢選擇性地起作用，對突觸前膜乙酰膽堿的釋放起到了抑制作用，從而出現肌肉松弛性麻痹。但A型肉毒素對面肌痙攣的療效不持久，一般可維持3個月左右，運動神經末梢旁生新芽，形成新的運動終板支配肌肉，又可出現肌痙攣癥狀。本研究亦提示這種療效是短暫的。大劑量注射并不能增加療效，多次短時間內注射也不能有效地提高療效，因本身A型肉毒素就具有抗原性，體內抗體會因在較短時間隨較大劑量的注射而出現，導致了重復注射時療效下降，反而增加不良反應的發生率。這樣就為臨床尋找一種延長肉毒素注射治療周期的方法提供了契機。

長期的不自主頻發抽搐出現于面部肌肉，會對患者的正常生活造成嚴重影響，同時對工作和人際交往也產生影響，這些會形成極大的心理應激源，再加上患者對自身疾病的擔心，精神緊張、焦慮、抑郁等負性情緒反應很容易出現，這些不良的情緒往往又會使面肌痙攣程度加重。面肌痙攣患者的生存質量明顯下降，嚴重的伴隨負性情緒，如抑郁，這是Serrano-Duenas等研究發現的。國內王宏等發現面肌痙攣患者中伴有焦慮和抑郁的比率分別是64.1%和31.3%。而這些負性情緒會對患者的康復治療效果產生嚴重影響。有報道指出，面肌痙攣患者存在恐懼、緊張、急躁和憂慮心理，面肌痙攣患者伴有焦慮、抑郁的明顯高于其他內科疾病。基于以上研究結果，對于原發性眼瞼痙攣患者行抗精神心理疾病治療具有一定的理論基礎。黛力新是一種新型合劑，由小劑量氟哌噻噸和美利曲辛組成，其中，氟哌噻噸可使腦內存在于突觸間隙中的多巴胺的含量提高，而美利曲辛則對突觸前膜對去甲腎上腺素及5-羥色胺的再攝取有抑制效果。黛力新的藥理作用則是這兩種成分綜合產生的結果，對中樞神經系統的調整功能具有協同作用，同時黛力新還具有抗焦慮、抗抑郁作用。兩種活性成分協同可產生較強的抗抑郁作用，且兩藥不良反應相互拮抗，因此不良反應少，可以長期服用。

本研究中應用黛力新配合A型肉毒素治療面肌痙攣顯示，治療后4個月、6個月治療組療效均明顯優于對照組（P<0.05），且治療后HAMD及HAMA評分明顯較治療前下降，差異有統計學意義。說明與單用A型肉毒素比較，黛力新配合A型肉毒素對面肌痙攣進行治療，可以使療效顯著提高并使復發時間延退，可能因為黛力新使患者的精神心理狀態得到改善，將由于面肌痙攣導致的焦慮、抑郁狀態這一惡性循環打破了，這使得局部肉毒素注射的療效更持遲，產生的不良反應少，使患者心理負擔進一步減輕，同時也使治療費用減少，不失為一種有效的治療手段。但由于樣本量不夠大，需要臨床上進一步研究，以便于推廣應用。endprint