中性粒細胞和淋巴細胞比率與高血壓性腦出血后血腫周圍水腫帶及患者預后的關系

張榮，張俊義，王建軍

（1.內蒙古醫科大學研究生院，內蒙古 呼和浩特 010110；2.內蒙古鄂爾多斯市中心醫院神經外科，內蒙古 鄂爾多斯 017000）

1 腦出血后血腫周圍水腫帶

1.1 腦水腫的概述

腦水腫是不同致病因素共同作用促使腦組織中水分異常增多的一種病理狀態，腦水腫的發生、發展是導致患者神經功能缺損、死亡、殘疾的主要原因，并且腦水腫的程度與患者預后密切相關[1-5]。

1.2 腦水腫分類

腦水腫主要分為血管源性腦水腫和細胞毒性腦水腫[6]。

1.2.1 血管源性腦水腫

是指由于血管內皮細胞受損導致細胞之間的緊密連接被破壞，造成血腦屏障（Blood Brain Barrier, BBB）通透性改變[7]，BBB破壞時各種血液成分進入組織間隙進而導致腦水腫。BBB損害可以是機械性的，也可以是炎癥介質引起的，或者是二者共同作用的結果。

1.2.2 細胞毒性腦水腫

發生在BBB不被破壞的前提下，由于膠質細胞功能紊亂致使鈉鉀泵失衡[8]，膜內外滲透壓改變，水分子跨膜轉運增加致使腦水腫加重。

BBB受損后，毛細血管通透性增加，血管調節功能紊亂，細胞毒性水腫加重，促進細胞損害和死亡，因此一般認為血腫周圍的水腫主要有出血初期的血管源性腦水腫和隨后發生的細胞毒性水腫導致，兩種腦水腫的形成可能相互聯系相互影響。

2 中性粒細胞

腦出血后，血腫形成及血腫周圍腦組織可見炎性細胞浸潤，研究發現，腦出血后6～12h，血腫周圍開始出現中性粒細胞浸潤，48～72h達高峰。腦出血后中性粒細胞通過產生活性氧類、釋放促炎性因子（腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-1β、白細胞介素-6）、上調基質金屬蛋白酶9（MMPS-9）表達、調節血腦屏障通透性和誘導小膠質細胞/巨噬細胞活化等機制來加重腦損傷[10]。

2.1 TNF-α

腫瘤壞死因子-α（TNF-α）是一種重要的分布在腦實質和腦脊液中的細胞因子，腦組織中基礎濃度的TNF-α是神經元和膠質細胞賴以生長發育的重要物質，濃度升高后則對神經元具有神經毒性作用。在實驗中證實，ICH后大鼠血腫周圍TNF-α表達明顯增高，48h達到高峰，它可通過激活血管內皮細胞，促進血管收縮，影響BBB通透性，并上調細胞間黏附分子（Intercelluar Adhesion Molecule, ICAM）的表達，使炎性因子與血管內皮細胞表面黏附增強，導致血管源性腦水腫[12]，而且TNF-α還可以通過活化炎性反應下游的其他產物，導致腦水腫的發生和加重。

2.2 IL-1β

白細胞介素-1（IL-1）分為IL-1α和IL-1β兩種構型。其中IL-1β是IL-1在腦組織中的主要形式，主要參與T和B淋巴細胞增殖和分化，刺激造血干細胞分化，參與炎性反應[13]。在ICH后，IL-1β可激活血管內皮細胞和白細胞，引起大量細胞因子釋放入血，炎性反應增強，腦水腫加重[14]。同時有研究顯示，IL-1β可使谷氨酸興奮性毒性發生，血管內皮細胞產生NO，增加血腦屏障（BBB）通透性，導致血管源性腦水腫[15]。

2.3 IL-6

白細胞介素-6（IL-6）是一種與炎癥調節和免疫反應有關的多功能細胞因子，是機體免疫-神經-內分泌網絡調節的主要分子，對中樞神經系統發揮神經營養、神經保護和神經毒性雙重作用，在缺血狀態下，高濃度的IL-6可激活中性粒細胞和血管內皮細胞，增加內皮細胞表達ICAM，促進炎癥細胞從血管向神經組織移行，并可促進中性粒細胞釋放大量活性氧和彈性蛋白酶，對血管內皮細胞和神經細胞造成直接損害，加重腦組織水腫以及神經細胞壞死和凋亡。

2.4 MMPS

基 質 金 屬 蛋 白 酶（Matrix Metallo Proteinases, MMPs）是一組降解細胞外基質（ECM）分子的中性蛋白酶類，是分解ECM的蛋白酶類中最重要的一類，可降解膠原蛋白、層黏連蛋白和內皮細胞緊密連接閉合區等。MMPs家族成員較多，現已發現20余種，其中MMP-2、MMP-9在腦出血后周圍腦組織水腫中起重要作用。血管內的中性粒細胞表達的MMPS破壞血管壁完整性，MMPS直接降解細胞外基質增加血管壁通透性，進一步幫助炎癥細胞進入腦組織和釋放各種炎癥因子，形成血管源性和細胞源性腦水腫，加重ICH后腦組織損傷。

2.5 小膠質細胞/巨噬細胞活化

腦出血后血腫內中性粒細胞能夠誘導小膠質細胞/巨噬細胞活化，活化的核因子κB（nuclear factor κB, NF-κB）可以上調促炎性因子的表達，并且導致腦損傷。活化的NF-κB通過上調下游基因TNF-α和IL-1β的表達，加重腦出血后血腦屏障的破壞和腦水腫[20-21]。并且，活化的小膠質細胞/巨噬細胞可釋放多種潛在的細胞毒性物質和炎性因子并引起繼發性損害，如氧自由基、NO、超氧化物酶蛋白、谷氨酸鹽、IL-1β、TNF-α和轉化生長因子-β，導致繼發性損害。

3 淋巴細胞

3.1 免疫抑制

2003年卒中誘導的免疫抑制綜合癥（SIDS）的概念，認為卒中后存在外周免疫功能的改變，主要表現為快速持久的細胞免疫功能抑制，單核細胞活性下降，淋巴細胞減少，TH1/TH2轉換減少，從而易于發生自發性全身細菌感染和肺炎。2005年提出中樞神經系統損傷誘導免疫抑制綜合癥（CNS injury-induced imunodepression syndrome）的學說，認為腦卒中、腦外傷、脊髓損傷等中樞神經系統病變時均可出現外周免疫功能的抑制。卒中后免疫抑制（SIDS）在卒中后數小時即可發生，持續數周，關于腦血管病后免疫抑制現象的發生，研究者們認為可能與交感神經系統的活化有關。卒中組織釋放的各種細胞因子及神經遞質會擴散至對其極為敏感的下丘腦，后者作為免疫調節中樞之一，會激活下丘腦-垂體軸和交感神經系統，最終引起免疫抑制。

急性ICH后的系統性免疫反應主要包括免疫激活和隨后的免疫抑制。前者主要包括小膠質細胞激活、中性粒細胞、單核巨噬細胞等炎癥相關細胞的腦內浸潤，以及促炎癥因子的分泌和釋放。隨后出現的免疫抑制主要是為了防止過度免疫損傷機體。ICH后免疫抑制導致淋巴細胞等細胞群數量明顯減少，而卒中后免疫抑制對腦損傷而言有一定保護性作用，它可避免發生嚴重的自身免疫反應，減輕炎癥損傷，但是免疫抑制的同時導致了機體抵抗治病菌能力下降，容易合肺炎和泌尿系感染等并發癥，可導致不良預后及提高死亡率。

3.2 淋巴細胞免疫功能低下

淋巴細胞是具有保護功能的免疫細胞，已有研究發現腦出血后外周血淋巴細胞免疫功能下降，其在腦出血急性期減少有可能增加感染并發癥和預后的不良風險。研究發現，腦梗死或腦出血患者病變范圍越大，淋巴細胞減少越明顯，淋巴細胞減少與腦損傷嚴重程度存在相關性，因此低淋巴細胞計數是腦出血預后不良的獨立危險因素。因此腦出血后由于免疫抑制導致的淋巴細胞數目大量減少是造成HICH患者近期預后不良的一個重要的危險因素。

4 中性粒細胞與淋巴細胞比率（Neutrophillymphocyte Ratio，NLR）

2005年，NLR這個概念被首次提出，并在此后的臨床研究中證實NLR在急性冠脈綜合征、心臟血管再生、腦卒中、腦血管疾病、實體腫瘤等疾病中是一個重要的預后指標，NLR值越高表明炎癥反應越劇烈。NLR綜合了兩種指標（中性粒細胞和淋巴細胞），其具有更強的穩定性并優于其他白細胞參數，因為單一一種細胞類型的計數，很容易受生理、病理和身體因素的影響，而且NLR容易獲得，不會增加患者的額外負擔。研究表明，血腫周邊浸潤的炎性細胞并非全部來源于血腫，而是主要來源于外周血，故NLR可作為反映全身系統炎性反應的指標。同時有研究表明，中性粒細胞誘導并激活炎性反應，而淋巴細胞據有抗炎和內皮保護功能，它們之間的平衡遭到破壞是發生炎性反應的基礎，NLR越高表明炎性反應越重，而炎性反應越重則血腦屏障破壞越嚴重，HICH患者的腦水腫面積則越大，同時患者感染風險也大大增加，對于患者來說是一個獨立且不容忽視的危險因素。

目前NLR與HICH關系的研究還缺乏有價值的相關報道，還需更深入的探索和研究，希望未來可以有更多的研究能夠為腦出血后的炎癥反應通路作為治療靶點提供理論依據。