基于醫院集中監測對參麥注射液臨床用藥安全性的再評價研究

李驚雷，鄭君君，張 曼，馬松林，楊 凡

0 引言

參麥注射液在我院臨床應用時間較長，且多年來其銷售金額及用量穩居中藥注射劑前列，廣泛用于心血管內科、腫瘤內科、呼吸內科、神經內科及血液內科等臨床科室。參麥注射液主要成分為紅參和麥冬，藥理學研究顯示，參麥注射液具有抗休克、抗心律失常、強心、調節機體免疫力和抗炎等作用。循證醫學研究顯示，參麥注射液對冠心病、心肌梗死、慢性阻塞性肺炎、腫瘤患者輔助治療、病毒性心肌炎等具有輔助治療作用[1-5]。近年來，“魚腥草注射液”、“茵梔黃注射液”、“清開靈注射液”等不良反應逐漸被公眾所認知，使中藥注射劑的安全性倍受醫學界關注。參麥注射液說明書中對不良反應項描述過于簡單，因此，對參麥注射液上市后安全性進行再評價有助于該藥的臨床推廣應用。目前，多數有關參麥注射液藥物不良反應的報道主要來自個案報道、文獻分析等，由于樣本量偏小，存在地域和時間的差異，使得研究結果說服力有限。本文采用醫院集中監測法[6]，對參麥注射液臨床應用安全性進行再評價，為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源 2014年8月至2016年12月在我院使用參麥注射液的住院患者，年齡、性別、原患疾病等均不限。

1.2 方法 采用醫院集中監測方法，對參麥注射液的臨床用藥進行研究，結合國家食品藥品監督管理局藥品不良反應監測中心的《藥品不良反應/不良事件報告表》，制定參麥注射液臨床安全用藥及安全性監測表，采用Excel軟件自制的數據提取表，對參麥注射液引發的疑似ADR及時進行跟蹤評估，分別由2名臨床藥師和臨床醫生交叉性獨立進行評價，遇到分歧時，及時請教高年資藥學專家進行綜合評價，詳細記錄確認為ADR的病歷基本信息，包括患者基本信息(年齡、性別、原患疾病、藥物及食物過敏史)和藥物基本信息(單次用藥劑量、給藥頻次、溶媒種類及體積、用藥時間、聯合用藥、不良反應發生時間、臨床表現、轉歸等)。

1.3 統計學方法 采用SPSS 19.0軟件分析，用百分率(%)分析發生率；用構成比(%)分析不良反應嚴重程度的相對構成，組間差異性比較采用χ2檢驗，檢驗水準為P<0.05或0.01。

2 結果

2.1 一般資料 共納入1 425例患者，發生不良反應34例，發生率為2.38%，其中男768例，發生不良反應22例，發生率為2.86%；女657例，發生不良反應12例，發生率為1.83%，ADR發生率與患者性別無顯著相關性(P>0.05)。1 425例患者中，年齡最小為25歲，最大88歲，基本呈正態分布，結果顯示，各年齡段不良反應發生率差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

2.2 原患疾病與不良反應 心肌梗死、冠心病和病毒性心肌炎是使用參麥注射液患者較多的原患疾病，分別占23.93%、20.14%和16.56%；腫瘤、慢性阻塞性肺疾病和心源性休克是ADR發生率較高的原患疾病，分別為5.59%、4.08%和3.92%。結果表明，腫瘤患者的ADR發生率顯著高于其他原患疾病(P<0.05)。見表2。

表1 參麥注射液致ADR的一般性特征

表2 參麥注射液致ADR與原患疾病相關性

2.3 用藥時間與不良反應 34例ADR中，發生時間最短于首次用藥15 min時，發生時間最長于累計用藥18 d，平均用藥時間(4.38±2.12)d。結果表明，用藥時間≤1 d的不良反應發生率最大，≥12 d的最小，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表3。

2.4 藥物濃度與不良反應 所有患者溶媒均選擇5%葡萄糖注射液，藥物濃度最大為0.32 mL/mL(參麥注射液體積為80 mL，溶媒體積為250 mL)，最小為0.08 mL/mL(參麥注射液體積為40 mL，溶媒體積為500 mL)。結果表明，給藥濃度在0.08～0.32 mL/mL范圍內，不良反應發生率差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

2.5 聯合用藥與不良反應 34例發生ADR的患者均合并1種以上藥物，參麥注射液與中藥注射劑和抗菌藥物聯合用藥時易發生不良反應，分別占35.29%和26.47%。見表5。

2.6 不良反應主要累及器官及主要臨床表現 參麥注射液致不良反應主要以皮膚及附件、中樞神經系統和呼吸系統損害常見，分別占32.35%、20.59%和17.65%。見表6。

2.7 轉歸 一般ADR經停藥后癥狀即消失或明顯好轉，嚴重ADR停藥后并給以相應對癥干預措施后明顯好轉，無加重或死亡患者。

3 討論

參麥注射液說明書中，其用法為：肌內注射，2～4 mL/次，1次/d。靜脈滴注，20～100 mL/次(用5%葡萄糖注射液250～500 mL稀釋后應用)。Logistic模型研究顯示，參麥注射液不良反應可能與患者的性別、年齡、靜脈滴注的速度有關，ROC曲線研究顯示，參麥注射液不良反應的獨立危險因素包括年齡分組(≥50)、用藥總天數和單次用藥劑量[7-8]。本研究結果顯示，參麥注射液致不良反應發生率與患者性別、年齡、單次用藥劑量(用藥劑量在說明書常規范圍內)等均無相關性。

本研究結果顯示，幾乎所有原患疾病均可能引發不良反應，其中腫瘤患者的不良反應發生率高于其他原患疾病，主要是因為腫瘤患者(特別是惡性腫瘤患者)常聯合多種化療藥物，或長期反復使用某種化療藥物，使患者免疫力下降，對藥物的代謝和耐受力下降。萬宇等[9]研究顯示，參麥注射液輔助治療非小細胞肺癌引發的不良反應發生率為4.32%，患者病理類型、分期、同治疾病、化療史、靶向治療史、參麥注射液的劑量、用法及溶媒介質、合并用藥等因素均與不良反應的發生無明顯的相關性。參麥注射液與中藥注射劑和抗菌藥物聯合用藥發生不良反應較多，提示盡量避免聯合用藥。文獻報道，使用溶媒沖管或更換輸液器能有效減少中藥注射劑與其他藥物聯用時發生不良反應，因此，參麥注射液必須聯用抗菌藥物或中藥注射劑時，用5%葡萄糖注射液沖管或更換輸液器[10]。不良反應主要以皮膚及附件、中樞及神經系統和呼吸系統損害常見，分別占32.35%、20.59%和17.65%。向東等[11]對1 533例參麥注射液致不良反應進行研究，結果顯示，臨床表現主要為皮膚及其附件損害(20.22%)、全身性損害(18.74%)、中樞及外周神經系統損害(17.78%)常見，這可能是由于不同廠家制劑工藝不完全相同有關。整個用藥期間均有可能發生不良反應，其中用藥時間≤1 d的不良反應發生率最高，≥12 d的最低，這可能是因為參麥注射液致不良反應以皮膚損害和頭痛、頭暈等不適常見，這類不良反應多為速發反應，多集中于首次用藥30 min內；另一方面，一旦發生不良反應，臨床首選停止使用該藥。用藥12 d后不良反應發生率最小，可能是因為患者此時已經產生耐受性，可耐受某些輕微不良反應。

表3 參麥注射液致ADR與用藥時間相關性

表4 參麥注射液致ADR與給藥濃度相關性

表5 參麥注射液致ADR與聯合用藥相關性

表6 參麥注射液致ADR主要累及器官及主要臨床表現

參麥注射液自上市以來，先后進行兩次說明書修訂，在2013年修訂的說明書中，不良反應的描述為“全身性損害、心血管系統、神經系統、呼吸系統、消化系統和泌尿系統不良反應均為十分罕見，皮膚損害不良反應為罕見”，本研究發現的轉氨酶升高、四肢疼痛、血小板下降及血尿等不良反應均未見描述。因此，建議生產廠家及時收集藥物不良反應信息，完善藥品說明書。

本研究也存在一定缺陷，本文非多中心研究，樣本量明顯偏少，導致發生不良反應的陽性案例也較少，因此，監測結論和評價意見可能存在偏差；本文納入時間段為2014-2016年，在此時間段之外的病例無法納入，因此，監測結果具有一定時限性，缺乏一定的連續性；本研究納入的參麥注射液的生產廠家為神威藥業有限公司，而我國有數十家生產參麥注射液的制藥企業，各生產廠家的制劑工藝不完全一致，導致發生不良反應的特點不盡相同，因此，不具有普遍性。因此，準確結論尚需大規模、多中心、大樣本量的研究去驗證。

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[6] 王連心,謝雁鳴,王志飛.建立中藥注射劑上市后臨床安全性醫院集中監測網絡的思考[J].中國中藥雜志,2012,37(18):2692-2694.

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[10]鄭昆,王金玉,李艷玲,等.2013～2014年我院中藥注射劑引發的不良反應調查分析[J].中國醫藥科學,2015,5(17):64-67.

[11]向東,黃淵,鄧麗,等.參麥注射液1533例臨床不良反應/事件分析[J].中國醫院藥學雜志,2017,37(4):393-396.