三次造血干細胞移植治療多發性骨髓瘤二例臨床觀察

王建芳，康慧麗，馮 丹，騰 果，張華南，劉靜茹，張曉東

0 引言

多發性骨髓瘤(Multiple myeloma，MM)是一種漿細胞惡性腫瘤。異常的漿細胞分泌單克隆免疫球蛋白-M蛋白，使正常的免疫球蛋白分泌減少，致使累及的相關器官或組織出現損傷，多表現為貧血、腎功能不全及骨破壞。隨著各種藥物及造血干細胞移植技術在治療MM中的應用，MM的完全緩解(CR)率及生存期明顯提高，但仍不能治愈。異基因干細胞移植(allo-HSCT)作為唯一有希望治愈MM的方法，因其移植相關死亡率高，阻礙了其在MM患者中的推廣及應用。自體外周造血干細胞移植(Autologous hematopoietic stem cell transplantation，APBSCT)相對安全，且可以進一步提高療效，部分患者甚至有可能獲得臨床治愈[1-3]。因此，本文初步探討三次造血干細胞移植治療MM的安全性及療效。

1 材料和方法

1.1 臨床資料 選擇我院血液科2008年10月至2014年10月行3次造血干細胞移植治療的2例MM患者，MM的診斷標準參見《血液病診斷及療效標準》[4-6]，評價療效參照IMWG療效標準[7]。2例患者均為男性，采用Durie-Salmon(D-S)分期，1例為IgG-κ輕鏈ⅢA，1例為IgA-κ輕鏈ⅢB。患者1應用3個周期VAD方案(長春新堿、阿霉素、地塞米松)、4個周期VAD-T方案(長春新堿、阿霉素、地塞米松、沙利度胺)化療后為非常好的部分緩解(VGPR)，行首次自體干細胞移植，療效評估為VGPR。2年后因為病情有進展(PD)，再次應用4個周期VAD方案、2個周期M2(長春新堿+卡莫司汀+馬法蘭+環磷酰胺+潑尼松)方案獲得部分緩解(PR)后處于平臺期，仍未完全緩解，行第2次自體干細胞移植，療效評估為PR。其后因病情再次進展，應用1周期MPT方案(馬法蘭+潑尼松+沙利度胺)、1周期VAD-T方案、1周期DCET(環磷酰胺+依托泊苷+地塞米松+沙利度胺)為PR，行第3次自體干細胞移植。患者2應用2個周期M2、6個周期VAD方案為PR，行首次自體干細胞移植，療效評估為PR。因PD，再次應用4個周期VAD方案后為PR，行第2次自體干細胞移植，療效評估為PR。因病情再次進展，應用2周期VAD-T方案、2周期DT-PE(地塞米松+沙利度胺+順鉑+依托泊苷)方案為PR，行同胞全相合異基因造血干細胞移植。患者一般資料見表1。

1.2 干細胞動員、采集、保存和回輸 所有自體干細胞移植均采用環磷酰胺(3 g/m2)+G-CSF(5～10 μg/kg)方案進行造血干細胞動員，采集目標為采集物CD34+細胞≥2×106/kg。采集物與干細胞凍存液充分混勻后分裝，存于-180 ℃液氮罐保存。回輸時置于40 ℃水浴箱，在1 min內解凍后快速回輸。異基因干細胞移植供者為32歲HLA全相合同胞男性，采用G-CSF 5 μg/kg方案進行造血干細胞動員，采集目標同上，采集后當日即直接回輸。

1.3 預處理方案 1例初次自體干細胞預處理方案為大劑量馬法蘭(200 mg/m2)，第2次自體干細胞移植預處理方案為硼替佐米(1.0 mg/m2)+馬法蘭(140 mg/m2)；第3次自體干細胞移植預處理方案為馬法蘭(140 mg/m2)。第2例初次自體干細胞移植預處理方案為大劑量馬法蘭(200 mg/m2)；第2次自體干細胞移植預處理方案為馬法蘭(140 mg/m2)。第3次異基因外周血干細胞移植預處理方案為氟達拉濱+依托泊苷+環磷酰胺+硼替佐米+分次全身照射(TBI)[具體為：氟達拉濱：25 mg/(m2·d)×3 d(50 mg)(-6、-5、-4 d)；依托泊苷：200 mg/d×3 d(-6、-5、-4 d)；環磷酰胺：60 mg/(kg·d)×1 d(4.8 g/d)(-3 d)；硼替佐米：1.3 mg/m2(2.535 mg)×2 d(-6、-4)]。TBI總劑量8 Gy，共4次，分2 d(-8 d、-7 d)靶區：骨，總劑量8 Gy、分4次、2 d，肺平均劑量4.5 Gy，Dmax5.5 Gy，腎、胃腸平均劑量5.5 Gy，喉平均劑量3 Gy，咽平均劑量0.5 Gy。

2 結果

2.1 兩例患者3次移植結果比較 所有移植的造血細胞均成功植入，患者1經3次移植后中性粒細胞數≥0.5×109/L的時間分別為9、9、8 d，血小板數≥20×109/L的時間分別為10、9、13 d。患者2經3次移植后,中性粒細胞數≥0.5×109/L的時間分別為13、12、9 d，血小板數≥20×109/L的時間分別為10、12、12 d。見表2。

2.2 并發癥預防及處理 移植前清除周身部位潛在感染灶，替硝唑含漱液清潔口腔，氟哌酸、黃連素清潔腸道，藥浴后進入百級無菌層流室，留置鎖骨下靜脈插管，低分子肝素預防肝靜脈閉塞癥，預處理期間對癥水化、堿化及抗感染等支持治療，移植期間加強成分輸血等支持治療，維持患者的血紅蛋白≥80 g/L、血小板≥20×109/L。異基因移植患者成分輸血的血制品經照射后輸給患者。上述自體造血干細胞移植過程中均無明顯毒副反應，無嚴重并發癥。異基因造血干細胞移植過程中發生腸道急性移植物抗宿主病(Acute graft-versus-host disease，aGVHD)，應用大劑量激素、CD25單抗、間充質干細胞后逐漸好轉。

表1 兩例患者一般資料

表2 兩例患者3次移植結果比較

2.3 療效及隨訪 采用IMWG提出的標準評估[8]，隨訪方式以住院、門診及電話等為主。2例3次自體移植后均獲得PR，患者1于第3次移植后7個月因心臟病變死亡，患者2于第3次異基因移植后14個月因呼吸衰竭死亡。2例患者的總生存期(OS)分別為85、90個月。

2.4 不良反應 患者對3次造血干細胞移植預處理方案耐受性好，無移植相關死亡。

3 討論

MM自然病程具有高度異質性，中位生存期約3～5年，進展期MM的中位生存期約為6個月，其治療方法主要為傳統化療和造血干細胞移植。近年來，auto-HSCT治療MM的報道越來越多，auto-HSCT與傳統化療相比提高了MM患者的總生存率[1-3]。

上世紀80年代，國內外既有雙次移植優于單用化療及單次移植的臨床分析[8]，更有Morri等[9]提出雙次自體移植應在復發前、第1次自體移植后1年內進行，即序貫移植，能提高緩解率，延長生存期[10]。不同于序貫移植，本文2例患者，患者1經3次移植的時間間隔分別是29個月和49個月，患者2經3次移植的時間間隔分別是24個月和23個月。均為前次自體移植進展后挽救性移植，2例患者經多次化療后均未獲得CR，且雙次自體移植后病情仍進展，為復發難治病例，病情高危。因經濟原因，無法應用雷那度胺等新藥，開展的第3次造血干細胞移植目的是為延長患者的生存時間，為一種挽救性治療手段，患者對預處理方案耐受性好，無移植相關死亡，表明3次造血干細胞移植治療多發性骨髓瘤安全、有效、可行。

影響MM患者預后的因素眾多，性別、年齡、乳酸脫氫酶、血肌酐、初診時患者ISS分期、誘導治療方案、治療反應的深度、骨髓瘤的類型等對MM患者生存均有影響[11-12]。國內研究表明，接受誘導治療序貫自體外周血造血干細胞移植的Ⅲ期MM患者的中位生存時間為53.97(28.71～79.23)個月，雙次移植的中位生存時間前者為58個月，本研究2例Ⅲ期患者的OS分別為85、90個月，較上述研究患者生存明顯獲益。三次移植是否優于雙次移植或序貫移植，提高MM患者的緩解率，延長生存期，目前國內外尚無相關報道。由于本研究樣本少，數據不足而無法支持，尚待進一步大樣本多中心的隨機臨床研究進行深入探討。

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