IRF2的蛋白結構及其對細胞周期的調控

李秀玲

干擾素調節因子（IRFS） 是一類在干擾素（IFN）信號通路中起重要調控作用的多功能轉錄因子，目前發現其有 10個IRFS成員，IRF1-IRF9和病毒IRF（vIRF），可分為三類：促進型、抑制型和雙重型。它們在誘導、病毒防御、免疫調節、細胞分化、細胞生長與凋亡和許多疾病的調節中具有重要作用。其中干擾素調節因子2（Interferon regulatory factor 2-binding protein-like，IRF2）就是雙重型調節因子，作為IFN蛋白家族中的一員，IRF2連同IRF家族成員形成復雜的IRF調控系統，影響抗原遞呈、細胞周期以及抑制腫瘤等作用。因此有效了解IRF2的功能結構是很有必要的，以便我們抑制其對腫瘤的促進作用，激活對腫瘤的控制作用。

一、IRF2蛋白的結構與功能

IRF2蛋白由510個氨基酸組成，分子量約為170kD。IRF2的蛋白結構域有兩個vRING-HC_IRF2BP1_like和IRF-2BP1_2。IRF-2BP1和IRF-2BP2是核轉錄抑制蛋白，是增強子活化和基礎轉錄，并且可以抑制增強子激活和基底轉錄。IRF-2BPL在下丘腦中樞表達，在調節雌性生殖神經內分泌軸中起關鍵作用。它們都含有該家族中代表的N-末端Zn finger和C-末端RING finger結構域。RING指的變體，HC亞類，在干擾素調節因子2結合蛋白IRF-2BP1，IRF-2BP2和類似蛋白中發現;該家族包括IRF-2BP1，IRF- 2BP2及其同源物IRF-2BP樣，也稱為IRF-2BPL或C14orf4。 IRF-2BP1和IRF-2BP2是核蛋白，其結合IRF-2的C末端抑制結構域并充當IRF-2依賴性轉錄輔阻遏物。RING finger（Really Interesting New Gene）結構域和U-box域的超家族; RING finger是一種特殊類型的Zn-finger，含有40到60個殘基，可以結合兩個鋅原子。它由“交叉支撐”基序定義，該基序將鋅原子螯合八個氨基酸殘基，通常為Cys或His，以特征間距排列。根據它們的Cys / His含量，典型的RING基序被分類為兩個主要的亞類，RING-HC（C3HC4型）和RING-H2（C3H2C3型）。 RING finger也有很多變種。有些人有不同的Cys / His模式。一些在典型的Zn配體位置缺少單個Cys或His殘基。特別是，第四或第八鋅配體主要用于Asp，其實際上也可以在RING指中螯合Zn。 C4C4-，C3HC3D-，C2H2C4-和C3HC5-型RING finger與RING-HC finger緊密相關。C4HC3-（RING-CH別名RINGv），C3H3C2-，C3H2C2D-，C3DHC3-和C4HC2H-型RING finger接近RING-H2指狀物。然而，并非所有含RING手指的蛋白質都顯示出規則的RING finger特征，并且RING finger家族已經變得多種多樣。來自Siz / PIAS RING（SP-RING）家族蛋白和孢子形成蛋白RMD5的簡并RING指的特征在于缺少第二，第五和第六Zn2 +離子配位殘基。它們僅結合一個Zn2 +離子。另一方面，人APC11和RBX1蛋白的RING finger可以結合第三個Zn原子，因為它們含有四個額外的Zn配體。 U-box是RING finger結構域的修改形式，缺少金屬螯合Cys和His。它類似于由三個β-折疊和單個α-螺旋組成的交叉支撐RING結構，其將通過鹽橋而不是螯合的金屬離子來穩定。 U-box蛋白廣泛分布于真核生物中，在植物中的流行率高于其他生物。 RING finger / U-box-containing蛋白是一組具有多種細胞功能的多種蛋白質，包括腫瘤發生，發育，病毒復制，信號轉導，細胞周期和細胞凋亡。它們中的許多是分布在蛋白 - 蛋白質連接酶（E3s），其作為與底物蛋白質緊密接近的泛素綴合酶（E2，也稱為遍在蛋白載體蛋白或UBC）結合的支架，其能夠有效將E2的蛋白轉移到基板上。

二、IRF2對細胞周期的調控

細胞周期是指細胞從上一個分周期完成開始到下一個分裂周期完成為止所經歷的全部過程，IRF2具有抑制細胞分裂的作用，可以用來抑制腫瘤的生成，但其還有促進細胞分裂的作用，所以我們有必要研究其對細胞分裂的調控機制，來阻止腫瘤細胞的無限分裂。IRF2是IRF1 的亞蛋白家族，識別位點相同。一方面，IRF2會與IRF1競爭而抑制IRF1的轉錄，所以IRF2 在腫瘤調節過程中具有與IRF1相反的作用，能另一方面，IRF2能與Blimpl共同結合于IFN-β 基因 VRE的PRD1結構域，IRF2能抑制Blimpl的作用而引起細胞癌變。并且IRF1可以通過調節P53基因的表達及泛素化抑制腫瘤，所以IRF2是具有雙重作用的基因，在治療癌癥的過程中，要有效的促進其抑制癌癥的作用。在IRFs家族，IRF4也是具有雙重作用的基因，這兩種基因為我們在癌癥治愈方面提供了新思路。

三、研究展望

IRF2是IFN信號通路的重要組成成分，在其信號通路中IRF2與其它調節因子共同調控細胞周期，在對腫瘤的調控中具有不可忽視的作用，通過對IRF2結構和功能的研究，我們發現，IRF2對免疫細胞的增值具有促進作用，可以通過提高IRF2的表達水平來增強機體抵御外界病毒的能力，從而減少機體患病的可能，并在某些疾病發生之初就能有效的應對。而且IRF2與IRF1具有競爭性抑制作用，可以利用這一點對癌癥進行抑制，但是由于其對癌癥的雙重作用，我們可以嘗試利用蛋白的構象改變對其進行進一步研究，以希望能盡早的征服癌癥，研發出對癌癥有效的藥物。