耳穴壓丸聯合早熟方治療女童性早熟臨床研究

徐珊珊 趙 鋆

(上海中醫藥大學附屬曙光醫院兒科，上海，201203)

性早熟發病率呈現上升趨勢，全球兒童性早熟的發病率約為0.6%，男女發病比例在1∶5左右。我國性早熟的發病率己經達到1%，在某些經濟發達的城市更高達3%[1]。性早熟中，女孩遠遠多于男孩，約為男:女=1∶3～1∶7[2-3]，因此女孩性早熟更加受到醫學界的關注。我科致力于早熟方治療痰熱互結型女童性早熟的研究，臨床療效確切，可改善性征，抑制骨齡快速增長[4]。耳穴壓丸具有無創、操作方便、易于接受、價格便宜等優勢，方便治療及推廣，在臨床上用于性早熟中陰虛火旺型及肝郁化火型的治療效果明確。本課題，運用耳穴壓丸聯合早熟方治療女童性早熟痰熱互結證，設“耳穴壓丸聯合早熟方”為觀察組，“早熟方”為對照組，觀察耳穴壓丸聯合早熟方治療女童性早熟痰熱互結證臨床療效，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年6月至2016年3月上海中醫藥大學附屬曙光醫院兒科性早熟專科門診收治的患兒62例，隨機分為觀察組和對照組，每組31例，觀察組給予耳穴壓丸聯合早熟方，對照組給予早熟方。2組患者年齡4～9.56歲，平均年齡(7.31±1.01)歲；身高103～147 cm，平均身高(127.20±8.77)cm；體質量15～39.6 kg，平均體質量(26.58±5.28)kg；遺傳身高151～170 cm，平均遺傳身高(159.29±3.67)cm；病程0.17～24個月，平均病程(4.58±6.15)個月；Tanner分期屬II期28例(45.2%)，III期34例(54.8%)；診斷為ICPP共8例(12.9%)，PT共54例(87.1%)；骨齡與實際年齡比值(BA/CA)0.88～1.75，平均值(1.21±0.12)；子宮容積0.32～7.75 mL，平均容積(1.66±1.26)mL；右側卵巢容積0.15～5.96 mL，平均容積(1.55±1.14)mL；左側卵巢容積0.17～6.96 mL，平均容積(1.50±1.33)mL；卵泡直徑0～9 cm，平均直徑(4.56±2.22)cm。2組在年齡、身高、體質量、遺傳身高、病程、骨齡、子宮卵巢容積等入組的基線資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2 診斷標準 西醫診斷標準參照李永昶，顏純主編《小兒內分泌學》[5]以及王衛平主編《兒科學》(第8版)[6]：1)8歲以前出現第二性征發育或10歲以前月經來潮；2)乳房與陰毛發育屬Tanner II期、III期、IV期；3)實驗室檢查:血清FSH,LH水平增高；4)骨齡大于實際年齡1歲以上；5)超聲：子宮和(或)卵巢增大，或有卵泡發育，且卵泡4個以上直徑>4 mm；符合2個或者2個以上條件即可診斷為性早熟。中醫辨證標準參照2009年人民衛生出版社出版的《中醫兒科臨床研究》[7]；中醫證候：形體偏胖，脾氣急躁，煩熱，胸悶喜嘆息，大便干結，舌紅苔膩，脈滑數，辨證為痰熱互結證。

1.3 納入標準 1)女孩，發病年齡小于8歲；2)確診為特發性真性性早熟(Idiopathic Central Precocious Puberty，ICPP)或者單純性乳房早發育(Premature Thelarche，PT)；3)乳房Tanner分期II、III期；4)盆腔超聲檢查：特發性真性性早熟者，子宮容積≥2.5 mL或者卵巢容積≥1 mL，卵泡直徑大于4 mm數量≥4；單純乳房早發育者，卵巢容積及卵泡直徑在正常范圍；5)骨齡：特發性性早熟者，骨齡大于實際年齡1歲以上；單純性乳房早發育者，骨齡與實際年齡相當；6)性激素水平：血清FSH、LH升高；7)符合性早熟痰熱互結中醫證候者；8)既往未接受過性激素類藥物及GnRHa治療。

1.4 排除標準 1)繼發性性早熟性早熟；如顱內腫瘤或者占位性病變、神經系統感染、先天發育異常、原發性甲狀腺功能減退癥。2)假性性早熟，包括性腺腫瘤、腎上腺疾患、外源性攝入含性激素類藥物或者食物所致及多發性骨纖維結構不良伴性早熟(McCune Albright綜合征)等。3)異性性早熟。4)月經來潮。5)中醫辨證為陰虛火旺證、肝郁化火證等其他證型。

1.5 脫落與剔除標準 已用促性腺激素釋放激素擬似物治療患者；慢性傳染病；急慢性肝腎臟病患者；已用性激素治療患者；正在參與其他藥品治療性早熟研究者；未能按照協議的受試者。

1.6 治療方法 觀察組用耳穴壓丸(肝、脾、腎、內分泌、內生殖器)聯合早熟方(知母10 g、黃柏10 g、制半夏10 g、茯苓10 g、甘草5 g、山慈菇9 g)，對照組用早熟方。早熟方制成免煎顆粒劑，1劑/d，早晚飯后分服。耳穴壓丸單耳貼壓，貼壓1周/次，貼壓期間按壓2次/d，5 min/次，以痛為宜；隔周1次，兩耳交替進行。3個月為1個療程。

1.7 觀察指標

1.7.1 臨床癥狀與體征 身高、體質量、生長速率(cm/月)；乳房Tanner分期、乳核大小；陰道分泌物；舌苔、脈象。治療前、治療1、2、3、6個月隨訪分別記錄。

1.7.2 骨齡 采用攝片機(型號：D1G1TAC)拍攝骨齡片，用骨齡軟件(惠誠咨詢骨齡測試2.0)中TWII計算骨齡。治療前、6個月隨訪分別檢查1次。

1.7.3 子宮及卵巢容積 采用美國的彩色超聲診斷儀(型號：LOGIQ P5)測量子宮和卵巢的長、寬、厚以及最大卵泡直徑，子宮及卵巢容積D=長徑×寬徑×厚徑/2。治療前、治療3個月分別檢查1次。

1.7.4 血清性激素水平及安全性指標 采用全自動免疫分析儀(型號：DXI 800貝克曼庫爾特有限公司)檢測LH、FSH、E2、PRL；全自動生化分析儀(型號：DXC800貝克曼庫爾特有限公司)檢測安全性指標ALT、BUN、Cr。治療前、治療3個月分別檢測1次。

1.7.5 中醫證候評分 參照《中醫量化診斷》[8]對患兒中醫證候進行量化評分，主要中醫證候—形體肥胖、乳房脹痛、急躁、煩熱、喜嘆息、胸悶、肢體困倦、帶下、小便黃、大便干結，次要中醫證候—舌質、舌苔、脈象。將證候劃分為無、輕、中、重4個等級，分別記為0分、2分、4分、6分。舌脈符合痰濕蘊結證的記為1分，正常舌脈記為0分，其他舌脈不計分。計算總分，進行不同治療階段的比較。治療前、治療1、2、3、6個月隨訪分別記錄。

1.8 療效判定標準 臨床療效判定標準參照《上海市中醫病證診療常規》[9]制定，顯效：乳房縮小至青春前期，乳核完全消失，陰道分泌物消失；超聲子宮容積<2.5 mL，卵巢容積<1 mL；有效：乳房明顯縮小，由B3期縮至B2期，或由B4期縮至B3期，陰道分泌物消失；超聲子宮、卵巢容積較用藥前縮小；無效：乳房大小、乳核直徑及外陰無明顯變化。改善中醫證候療效判定標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[10]制定，臨床痊愈：臨床癥狀、體征消失基本消失，療效指數>95%；顯效：臨床癥狀、體征明顯改善，療效指數>70%；有效：臨床癥狀、體征均有好轉，療效指數>30%；無效：臨床癥狀、體征均無明顯改善，甚或加重，療效指數<30%。

2 結果

2.1 臨床療效比較 觀察組和對照組總有效率分別為100%、71%，采用秩和檢驗進行2組間療效比較Z=-5.63，P<0.001，2組總療效比較，差異有統計學意義(P<0.001)。見表1。

表1 2組總療效比較[例(%)]

2.2 改善中醫證候療效比較 觀察組和對照組的改善中醫證候總有效率均為100%，采用秩和檢驗進行2組間療效比較Z=-6.864，P<0.001，2組總療效差異有統計學意義(P<0.001)。見表2。

表2 2組中醫證候療效比較[例(%)]

2.3 身高增長速率比較 2組治療前后4次身高增長速率比較，采用重復測量方差分析Greenhouse-Geisser校正：F=21.43，P<0.001；組間比較：F=500.6，P<0.001。見表3。

表3 身高增長速率比較月)

注:與對照組比較，*P<0.05

2.4 體質量比較 2組治療前后4次體質量比較，采用重復測量方差分析Greenhouse-Geisser校正：F=5.48，P=0.02；組間比較：F=1790.88，P<0.001。見表4。

表4 體質量比較

注:與對照組比較，*P<0.05

2.5 子宮、卵巢容積比較 2組治療前后組內比較，差異無統計學意義(P>0.05)，治療后組間比較，各項指標差異無統計學意義(P>0.05)。見表5。

表5 子宮、卵巢容積變化

注:治療前后組內比較，*P<0.05；治療后組間比較，△P<0.05

2.6 性激素比較 2組治療前后組內比較，差異無統計學意義(P>0.05)，治療后組間比較(差值)，各項指標差異無統計學意義(P>0.05)。見表6。

表6 性激素水平變化

注:治療前后組內比較，*P<0.05；治療后組間比較，△P<0.05

2.7 骨齡變化比較 骨齡(BA)與生理年齡(CA)的比值：BA/CA，表達骨骼發育情況。2組治療前后組內比較，差異有統計學意義(P<0.05)，治療后組間比較差異有統計學意義(P<0.001)。見表7。

2.8 中醫證候評分比較 治療前后4次中醫證候評分比較，采用重復測量方差分析，Greenhouse-Geisser校正：F=421.63，P<0.001；組間比較：F=520.39，P<0.001。見表8。

表7 骨齡變化

注:與對照組比較，*P<0.05

表8 中醫證候評分比較

注:與對照組比較，*P<0.05

2.9 安全性分析 2組治療前后安全性檢測指標(ALT、BUN、Cr)均在正常范圍內。

3 討論

兒童性早熟是一種生長發育異常的疾病，己經成為兒童發病率第2位的內分泌疾病(肥胖居第1位),發病率呈逐年上升趨勢。性早熟導致兒童的骨齡發育提前，影響最終身高，嚴重者會導致矮小癥。據文獻記載[11-12],兒童肥胖與性早熟確實存在關聯，研究發現，肥胖女童的性早熟發病率顯著高于正常體質量女童。

西醫治療性早熟主要是促性腺激素釋放激素類似物，但其價格昂貴，不良反應大，不僅加重了經濟負擔，還加重了患兒及其家屬的心理壓力。因此，對于臨床上病情比較輕的患兒不主張采用過于積極的西藥治療，這為中醫藥的應用提供了契機。早熟方治療痰熱互結型女童性早熟臨床療效確切，可改善性征，抑制骨齡快速增長[4]。早熟方由知母、黃柏、制半夏、茯苓等6味中藥組成，功擅健脾化痰、軟堅散結。耳穴療法在臨床上應用非常普遍，耳穴可以治療其所對應部位的疾病。臨床研究報道，耳穴貼壓療法可調節HPG軸的功能，使人體達到新的穩態[13]。據臨床研究文獻記載[14-15]，耳穴壓丸聯合中藥辨證治療女童真性性早熟以及單純性乳房早發育，可以減慢骨骼生長，延緩骨骼成熟，提高預測身高。

通過本課題研究發現，耳穴壓丸聯合早熟方能有效治療女童痰熱互結型性早熟，能改善中醫證候，提高身高生長速度，控制體質量，延緩骨骼生長，但對性激素水平、子宮卵巢容積無明顯影響。臨床療效優于早熟方。本研究將內治法和外治法聯合起來，豐富女童性早熟的治療方法。耳穴壓丸具有無創、操作方便、易于接受、價格便宜等優勢，方便治療及推廣。

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