桃核承氣湯加減對子宮內(nèi)膜異位癥性激素、 卵巢功能及血管內(nèi)皮生長因子的影響

劉格琳 王 芳 李玲玲

(鄭州大學(xué)附屬洛陽中心醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)科，鄭州，471000)

子宮內(nèi)膜異位癥(Endometriosis，EMT)被視為目前婦科臨床的疑難疾病，臨床以手術(shù)或西藥治療為主，雖可取得一定療效，但西藥不良反應(yīng)大影響了患者的依從性。中醫(yī)藥以其不良反應(yīng)小、療效明顯逐漸受到臨床研究人員的重視，有學(xué)者提出，“瘀久挾痰漸成癥瘕”是EMT的主要病機，故活血化瘀則被認(rèn)為是治療該病的重要原則[1]。多年來，相關(guān)學(xué)者皆對活血化瘀法的作用進行不斷研究，現(xiàn)代藥理研究亦從不同角度明確指出活血化瘀法基于中醫(yī)整體觀點對分子生物因子進行非線性整體調(diào)節(jié)。桃核承氣湯是《傷寒論》中經(jīng)典活血化瘀方，具有逐瘀瀉熱之功效，主治下焦蓄血證，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)廣泛將之運用于EMT、急性盆腔炎等婦科疾病的治療[2]。基于此我們利用桃核承氣湯對EMT患者進行治療，并對其部分作用機制進行探析，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年1月至2016年1月EMT患者80例為研究對象，隨機分為對照組和觀察組，其中觀察組40例，年齡23～41歲，平均年齡(31.25±3.15)歲，病程1～3.5年，平均病程(1.59±0.32)年。對照組40例，年齡22～40歲，平均年齡(31.17±3.03)歲，病程8個月至3年，平均病程(1.27±0.28)年。2組患者在年齡、病程等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照中華人民共和國衛(wèi)生部頒布的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》及《婦產(chǎn)科學(xué)》中關(guān)于EMT的診斷[3-4]：1)月經(jīng)期間存在進行性加重的刺痛、腰部酸痛；2)子宮直腸凹陷、陰道直腸隔深部觸痛，經(jīng)期排便次數(shù)增加、疼痛(里急后重)；3)月經(jīng)前后盆腔包塊直徑出現(xiàn)明顯變化；4)宮腔鏡病理活檢證實。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1)符合1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)者；2)未絕經(jīng)者；3)本研究前6個月未服用激素類藥物者；4)無子宮肌瘤或子宮腺肌癥等其他子宮性疾病；5)愿意配合治療，并簽署知情同意書者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1)合并嚴(yán)重心、腦、腎、腫瘤等重大臟器疾病者；2)近6個月內(nèi)服用任何激素類藥物或其他抗感染藥物者；3)存在精神疾病者。

1.5 脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn) 1)治療過程中配合差者；2)患者自行退出本研究；3)出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥或并發(fā)癥者；4)雖然完成試驗，但服藥量不在應(yīng)服量的80%～120%范圍內(nèi)；5)泄盲或緊急揭盲的病例。

1.6 治療方法 對照組口服達(dá)那唑(江蘇聯(lián)環(huán)藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20023116)，自月經(jīng)第1天口服，200 mg/次，2次/d，連續(xù)治療6個月。

觀察組在對照組治療方案基礎(chǔ)上加用桃核承氣湯：桃仁12 g、牡丹皮10 g、赤芍10 g、當(dāng)歸10 g、酒大黃10 g、芒硝10 g。腎陽虛者加菟絲子12 g、杜仲12 g、續(xù)斷9 g；濕熱明顯者加茯苓15 g、白術(shù)15 g、薏苡仁20 g；寒凝明顯者加烏藥12 g。1劑/d，200 mL早晚溫服分服。

1.7 觀察指標(biāo)

1.7.1 中醫(yī)證候積分 每一癥候得分是將診斷這一證候的各項所得最高分相加而成。滿分均為30分。輕度7～14分；中度15～22分；重度≥23分。

1.7.1 性激素及血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)水平測定 采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)對雌二醇(E2)、孕激素(P)、VEGF進行檢測，具體步驟如下：將稀釋的樣品0.1 mL加入包被反應(yīng)孔中，置于37 ℃條件下孵育60 min，用PBS緩沖液沖洗，同時設(shè)置空白孔、陰性對照孔及陽性對照孔。隨后于各孔中加入酶標(biāo)抗體0.1 mL，置于37 ℃條件下孵育60 min，用PBS緩沖液沖洗。隨后將TMB底物溶液加入各孔進行反應(yīng)，置于37 ℃條件下孵育30 min。后于酶標(biāo)儀中測定塑膠盤中的吸光度(A)，以評估有色終產(chǎn)物的含量即可測量待測抗體的含量。

1.7.2 卵巢功能測定 觀察2組患者卵泡直徑、卵泡生長平均速度，同時利用彩色多普勒超聲對患者黃體期/卵泡期卵巢基底動脈血收縮期最大流速(PSV)、搏動指數(shù)(PI)、血管阻力指數(shù)(RI)進行計算測定。

1.8 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)癥狀及體征評價療效[5]。痊愈：臨床癥狀完全消失，超聲未發(fā)現(xiàn)明顯子宮內(nèi)膜異位囊腫包塊；顯效：臨床癥狀明顯消失，超聲發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜異位囊腫包塊縮小1/2；有效：臨床癥狀明顯消失，超聲發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜異位囊腫包塊縮小1/3；臨床癥狀體征未有明顯改善甚至惡化。

2 結(jié)果

2.1 2組臨床療效比較 經(jīng)過治療后觀察組痊愈30例，顯效4例，有效3例，無效3例，臨床總有效率92.5%。對照組痊愈23例，顯效6例，有效5例，無效6例，臨床總有效率85%。2組臨床總有效率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

2.2 2組性激素比較 治療后2組患者雌二醇及孕激素水平均比治療前降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，比觀察組降低得更明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組性激素比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后，△P<0.05

2.3 2組治療卵泡生長及卵巢基底動脈血指數(shù)比較 排卵前1日觀察組卵泡的卵泡直徑、卵泡生長平均速度明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；觀察組黃體期/卵泡期卵巢基底動脈血PSV明顯高于對照組，PI、RI明顯較對照組降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2～3。

2.5 2組VEGF和中醫(yī)證候積分比較 2組經(jīng)過治療后外周血VEGF水平均下降，其中觀察組下降的更明顯，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。經(jīng)過為期6個月的治療，2組患者的中醫(yī)證候積分均較治療前有所下降，治療后觀察組中醫(yī)證候積分明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

3 討論

EMT是臨床常見婦科疾病，是反復(fù)發(fā)作的性激素依賴性疾病，有資料顯示近50%育齡女性不孕與該病有關(guān)[6]。手術(shù)治療或西藥保守治療雖可取得一定臨床療效，但多數(shù)資料顯示手術(shù)復(fù)發(fā)率高，且部分患者對細(xì)胞敏感性低，效果差強人意。本研究對照組口服達(dá)那唑，該藥是治療EMT的基礎(chǔ)用藥，進入機體后發(fā)揮雄激素作用，可刺激卵泡生長，促進黃體生成素的合成，并抑制其分泌[7]。我們發(fā)現(xiàn)口服達(dá)那唑臨床總有效率為85%，且確可刺激患者卵泡生長，同時一定程度改善患者的臨床癥狀及卵巢功能，但在研究過程中仍有15%的患者未對該藥產(chǎn)生療效，這一數(shù)據(jù)與文獻[8-9]一致。中醫(yī)學(xué)并無子宮內(nèi)膜異位癥此病名，其屬于“瘀血”“癥瘕”等范疇，認(rèn)為“血瘀”是貫穿該病發(fā)生發(fā)展的主要原因，血液凝滯郁結(jié)胞宮脈絡(luò)，發(fā)為癥瘕，氣血不通而發(fā)為此病，基于此，我們認(rèn)為活血化瘀是治療EMT的核心原則。桃核承氣湯是《傷寒論》經(jīng)典活血化瘀方，方中桃仁活血破瘀，大黃苦寒，可下瘀泄熱，使邪有出路，二藥合用瘀熱同治，同為君藥。芒硝咸苦寒，可助大黃軟堅，桂枝通行血脈，即可助桃仁活血化瘀，又可避免芒硝、大黃寒凝血脈之弊，共為臣藥。其中桂枝與芒硝、大黃相輔相成，溫通而不助熱，寒下而不涼遏。甘草可緩沖諸藥藥性。整方使瘀血得除，諸癥自平。基于此，本研究針對不同患者不同輔助證型進行湯藥加減，如腎陽虛者加菟絲子、杜仲、續(xù)斷在活血化瘀基礎(chǔ)上以溫補腎陽，使陽通除寒凝之勢；濕熱明顯者加茯苓、白術(shù)、薏苡仁以健脾化濕、滲濕，使得濕除脾健，氣血生化之源充足而促進血氣通暢。寒凝明顯者加烏藥，正如《玉楸藥解》：“破瘀泄?jié)M，止痛消脹。”發(fā)揮行氣散寒止痛之功。本研究發(fā)現(xiàn)，加服桃核承氣湯的觀察組患者不論是在改善臨床癥狀，還是促進卵巢生長，修復(fù)卵巢功能等方面均明顯優(yōu)于單純服用西藥的對照組，這說明桃核承氣湯確對EMT有明顯療效，且其與西藥可產(chǎn)生協(xié)同促進效應(yīng)。

表2 2組卵泡生長情況比較

注：與對照組比較，*P<0.05

表3 2組卵巢基底動脈血指數(shù)變化

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后，△P<0.05

表4 2組VEGF和中醫(yī)證候積分比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后，△P<0.05

本研究發(fā)現(xiàn)，治療后2組患者外周血VEGF濃度較治療前明顯下降，其中觀察組下降的趨勢較對照組明顯。VEGF通過促進內(nèi)皮細(xì)胞不斷有絲分裂而增強血管的新生能力，VEGF是由巨噬細(xì)胞分泌，高濃度時促使子宮內(nèi)血管不斷新生，導(dǎo)致新生血管網(wǎng)血流豐富，使異位內(nèi)膜有充足血氧供應(yīng)，刺激內(nèi)膜不斷生長[10-15]，故我們認(rèn)為一定干預(yù)措施降低VEGF后抑制上述刺激效應(yīng)，從而發(fā)揮治療效果。

總之，桃核承氣湯可明顯改善子宮內(nèi)膜異位癥的卵巢功能，其作用機制可能與降低VEGF水平有關(guān)。

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