塞來昔布增溶技術研究進展

鮑佳音，蘇為科

（浙江工業大學長三角綠色制藥協同創新中心，浙江 杭州 310014）

0 前言

塞來昔布（Celecoxib），屬非甾體類抗炎藥，由美國 Pfizer公司開發，1998年 12月通過美國FDA批準，是第一個高選擇性的COX-2抑制劑。2000年引入我國，商品名為“西樂葆”，臨床上一般用于治療急性或慢性骨性關節炎和類風濕關節炎，也可用于治療腰背疼痛和急性坐骨神經痛[1]。塞來昔布是一種COX-2的高選擇性抑制劑，兼具傳統非甾體類抗炎藥物療效好和藥物的毒副作用、不良反應小的優點，因而在臨床上具有極大的需求[2]。塞來昔布屬于BCS II類藥物，水溶性差，其藥物吸收主要受溶出的限制因素，此外藥物的口服生物利用度低 （僅20%～40%）且吸收差異大[3]。

塞來昔布由于其特定的晶體結構和理化性質，較難制備成藥效優良的制劑產品。現有的改善塞來昔布藥物性質的主要方法一是將塞來昔布制備成無定形的化合物，例如采用環糊精制備塞來昔布包合物，當塞來昔布處于無定形狀態時，其溶解性和生物利用度均有顯著提高，這對于減少藥物的使用劑量，提高藥效均有重要意義。一般而言，減小藥物粒徑有利于提高難溶性藥物的溶解度，因此降低塞來昔布的粒徑也是實現塞來昔布的增溶的重要手段。

1 塞來昔布的增溶技術研究

1.1 包合物

藥物的包合技術在提高難溶性藥物的穩定性和生物利用度等方面具有重要作用。目前，在藥物制劑中最常用的包合材料為環糊精及其衍生物。這類物質由親脂性中心腔和親水性外標構成的環狀寡糖。無論是在液態或固態環境下，藥物與環糊精形成的包合物中，每個客體藥物分子都被包合于環糊精的疏水空腔中。這可能會使得客體分子的物理、化學以及生物特性發生改變，因此，環糊精類物質作為包合材料具有很大的潛力[4]。Swati Rawat[5]等用采用捏合法制備塞來昔布與β-環糊精的包合物，通過相溶解度、光譜位移等確定了包合物的形成。研究發現塞來昔布與β-環糊精形成的包合物溶出速率相比于原料藥和兩者的物理混合物都有所提高。

1.2 納米粒

近年來，納米粒制備技術在提高難溶性藥物的溶出速率方面有著良好的應用。納米粒的粒徑在10～100 nm范圍內，藥物可以溶解、包裹于高分子材料中形成載體納米粒。將藥物制備成納米顆粒后，由于載體的作用，藥物的生物利用度會得到改善，與此同時，藥物的毒副作用會有所減弱[6]。Yinghui Liu等[7]連用反溶劑沉淀和高壓均質法，以羥丙甲纖維素制備塞來昔布的納米粒。納米粒的飽和溶解度為原料藥的四倍，在pH=6.8，含0.5%十二烷基硫酸鈉的介質中，納米粒在5 min內已完全溶出，而原料藥僅溶出30%。納米粒的Cmax和AUC 0～24 h分別是塞來昔布膠囊中藥物的三倍和兩倍。

1.3 固體分散體

固體分散體是一種由至少兩種以上化合物組成的固體制劑，即親水性載體材料和親脂性藥物。在載體中，藥物或以晶體形式存在，或以無定形狀態存在。大部分的難溶性藥物在固體分散體中是以無定形形式存在的，因此當藥物平衡溶解時由于溶液處于過飽和狀態，藥物的溶出和口服吸收明顯改善。此外，由原料藥、載體材料和表面活性劑組成的三元固體分散體體系對于藥物的溶出和生物利用度改善的效果要優于二元固體分散體體系[8]。Eun-Sol Ha[9]等在使用表面活性劑情況下，使得塞來昔布固體分散體的體外溶出和生物利用度有了顯著的提高。塞來昔布-PVP-D-α-生育酚琥珀酸聚乙二醇（TPGS）固體分散體的AUC 0→24 h和Cmax分別為塞來昔布的4.6倍，5.7倍。

1.4 脂質體

將藥物包封于類脂質雙分子層薄膜中制成的超微球形脂質體，作為高效安全的局部藥物遞送體系，可以提高藥物的透皮吸收和臨床效率[10]。脂質體具有脂質雙分子層結構，與生物膜類似，使得藥物能以較快的速率透過皮膚，提高藥物局部吸收，減少藥物的全身吸收[11]，因此被廣泛應用于經皮給藥系統中，與凝膠基質結合，可實現方便給藥、提高穩定性以及藥物緩釋的作用[12]。作為抗癌藥物的載體，脂質體能提高藥物的靶向性，降低藥物的用藥劑量，提高療效、降低不良反應。Sanjay K[13]等用反向蒸發法制備塞來昔布-β-環糊精的脂質體，與原料藥相比，制得的脂質體的體外溶出速率明顯減慢，延長了塞來昔布抗炎療效的作用時長。

1.5 微球與微囊

微囊化利用天然或合成的高分子材料作為囊材，制備囊膜，將固態或液態藥物包裹成微囊；若將藥物溶解或分散在高分子材料中，形成骨架型微小球狀實體，則為微球[14]。采用可生物降解的載體材料制備的載藥微球通常形成一種基質，藥物以分子形式存在于基質中，表現為無定形的藥物特性[15]，從而載藥微球結合了無定形藥物體系和微粉化的優點。但微球中藥物的分布取決于藥物和載體材料的相容性，這會對藥物的狀態和載藥量產生影響。Adam Bohr[16]等用電噴霧法制備塞來昔布和聚乳酸-聚乙醇酸共聚物（PLGA）的載藥微球，微球的粒徑在2～8 μm，微球的孔隙率也隨著制備時溶液濃度的增加而增加。該研究證明了微球體系對于實現藥物控釋以及生物利用度的提高的有效性。

1.6 微乳

微乳體系通過難溶性藥物在載體材料或者胃腸道表面的增溶來實現藥物生物利用度的提高。微乳的主要優點是粒徑低、分散度高以及比表面積大，使得藥物的體外溶出速率加快，且可重復性好，即不受病人個體胃腸道環境差異和進食狀態的影響[17]。另外，微乳作為藥物載體具有制備簡單、穩定性佳、增溶性好和可以獲得多種給藥方式轉變的優勢[18]。Natesan S Ubramanian[19]等制備了最佳比例的，即49.5%PEG-8辛甘油酯、40.5% 的吐溫20和丙二醇辛酸酯 （按3∶1比例組成），10%的塞來昔布組成的微乳制劑。該微乳體系的生物吸收比膠囊中塞來昔布高，相對生物利用度為參比制劑的132%。雖然微乳技術作為提高難溶性藥物溶出的一種有利技術具備很多優點，但也存在如下缺陷[20]：（1）由于親水溶劑的稀釋作用，藥物容易發生沉降；（2）存儲和處理方面的問題；（3）缺乏良好的體外預測模型；（4）微乳體系中脂類的多態性和氧化。

2 總結與展望

采用合適的增溶技術可以實現塞來昔布的飽和溶解度的增加，體外溶出和生物利用度的改善。不同的增溶技術在實現難溶性藥物的增溶中，具有各自的優缺點，選擇合適的高分子載體材料和增溶技術至關重要。本文以BCS II類藥物塞來昔布為例，為醫藥化工領域其他難溶性藥物的增溶提供借鑒。