持續性腎臟替代治療對老年重癥病人免疫功能的影響

老年病人(>65歲)免疫功能的變化是判斷其預后的重要考查指標。在免疫功能的評估中,除了自身因素和致病因素之外,另一個常常被忽視的方面就是治療措施對免疫功能的影響。作為臨床最常用的臟器支持治療手段,持續性腎臟替代治療(CRRT)是否以及如何干預老年病人的免疫功能狀態是一個非常值得深究的課題。為此,本文結合自身經驗以及文獻復習,主要針對老年重癥病人CRRT期間相關免疫指標的變化規律進行闡述。

1 老年重癥病人的急性腎損傷(AKI)的流行病學與轉歸情況

流行病學數據顯示AKI是成年危重癥病人常見的并發癥,重癥監護室(ICU)內AKI發生率可達16%～67%,且有逐年上升的趨勢[1]。重癥病人AKI的病因及轉歸常常受多種因素的影響,包括年齡、膿毒癥、腎毒性藥物、脫水、造影劑以及手術打擊等。de Mendon?a 等[2]的前瞻性調查顯示，1411例重癥病人中AKI的發生率約為24.7%,AKI組的平均年齡顯著高于非AKI組,年齡>65歲是發生AKI的獨立危險因素。ICU內膿毒癥相關性AKI的發生率為10.3%～77.6%,而老年病人中膿毒癥相關性AKI的發生率明顯增加。同樣,老年心臟外科術后病人(>65歲)的AKI發生率達到20%～30%,也顯著高于低齡組。

老年重癥病人中AKI發生率不僅成倍增加,其病情程度、需要持續腎臟替代治療的比例、療程以及進展為慢性腎功能衰竭(CKD)或終末期腎病(ESRD)的風險也都顯著高于低齡組。文獻報道,發生AKI的老年病人在兩年內約有70%進展為CKD,其病死率高達31%～80%,尤以接受透析者為高[3]。由以上數據可以明顯看出，老年病人更易發生AKI,且其病情程度、治療情況以及預后轉歸均不容樂觀。

2 老齡化對免疫功能的影響

機體的免疫應答由相輔相成、密不可分的先天性免疫應答和特異性免疫應答組成。就老年人而言,生理性衰老本身就會影響先天性免疫系統和獲得性免疫應答。老齡化可影響先天性免疫受體和信號轉導,導致有缺陷的免疫激活效應的發生,吞噬和殺傷病原體的能力下降。由于先天性免疫通常是在外環境的病原體入侵或內環境的細胞出現突變時最先履行防衛功能,因此老年人的固有免疫功能紊亂易導致感染性疾病的發生率增加以及“炎性衰老(inflamm-ageing)”的發生。對適應性免疫而言,機體衰老過程中獲得性免疫系統的功能顯著下降的現象又被稱為“免疫衰老(immunosenescence)”[4]。免疫衰老是受基因嚴格控制的循序遞減的自然過程,其主要改變包括胸腺萎縮、T淋巴細胞亞群及功能的改變以及B淋巴細胞免疫功能的下降[5]。其中,T淋巴細胞的變化更為明顯,表現為T淋巴細胞及亞群、細胞膜分子的數量及功能的變化,從而影響T細胞正常的活化、增殖、分化及效應的發揮,致使機體的免疫功能下降或出現異常。而慢性退化的胸腺被認為是外周淋巴器官中T細胞數量減少以及免疫功能喪失的一個主要原因。

3 急、慢性腎損傷時的免疫功能異常

如上所述,對于老年腎功能障礙的病人而言,除了上述先天性與獲得性免疫應答因衰老而產生的生理性退化之外,臨床醫生需關注的問題還包括了解急、慢性腎損傷時病人免疫功能異常的變化規律和特點,以及除腎功能障礙之外,病人的其他合并癥或基礎疾病對免疫功能的影響。顯然,這是一個十分錯綜復雜的問題。

目前已知AKI的免疫炎癥反應由天然免疫和獲得性免疫反應共同參與,二者對組織損傷與修復均發揮作用,但其復雜的調控網絡遠未闡明。AKI時受損的腎小管上皮細胞可釋放促炎癥因子和炎癥趨化因子如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-8(IL-8)、IL-6、轉化生長因子-β(TGF-β)和活化T細胞表達與分泌調節因子(RANTES)等,同時腎小管細胞表達Toll樣受體(TLR2和TLR4等)、補體、補體受體和T細胞協同刺激因子,導致免疫細胞的活化并擴大炎癥反應[6]。其中TLRs活化后啟動炎癥過程主要是通過細胞因子或炎癥趨化因子釋放吸引炎癥細胞。除此之外,中性粒細胞、單核/巨噬細胞、NKT細胞等則通過產生活性氧(ROS)、細胞因子、過氧化物酶等直接損害腎小管上皮細胞,增加血管通透性,降低上皮細胞和內皮細胞的完整性,加速腎臟損傷。而在ESRD時,尿毒癥所致的免疫失調的標志就是幾乎所有類型細胞的活化增加,并合并活化誘導的細胞凋亡增加和炎性細胞因子的過量產生[7]。尿毒癥病人氧化應激的增加是與免疫系統的促炎狀態密切相關的,骨髓細胞即可產生細胞因子作為對持續增加的氧化終產物的應答,也可在促炎因子的環境中生成ROS。同時,許多非免疫細胞(如內皮細胞,腎小管細胞和脂肪細胞)在此情況下也可表達TLR并產生ROS和細胞因子。而ESRD時所發生的尿毒癥相關性先天性和適應性免疫系統異常也表明了兩個系統之間存在深刻的相互關系。

可以想象,在生理性衰老、腎損傷以及其他基礎疾病等聯合沖擊下,病人免疫功能的穩態將被打破,并極易并發膿毒癥和序貫性臟器功能障礙,并對抗炎或抗感染治療的應答下降,繼而導致不可控性感染的出現以及難治性休克和多臟器衰竭的發生。

4 CRRT對老年病人免疫功能的影響

CRRT作為AKI和ARF最常用的治療手段,通過擴散、對流和吸附等機制加強對循環中的尿素、炎癥因子及毒素等物質進行持續穩定地清除,對維持機體的水鹽平衡和酸堿平衡及改善預后具有重要的意義。已有大量研究證實,CRRT能有效清除AKI病人外周血中相關的炎癥介質,如干擾素(IFN)、TNF-α、IL-1、IL-6、高遷移率族蛋白1(HMGB-1)等[8-9],從而截斷炎癥反應的瀑布效應,可廣泛用于重癥感染、創傷、急性壞死性胰腺炎、肝性腦病、急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)、全身炎癥反應綜合征(SIRS)、多器官功能障礙綜合征(MODS)等重癥相關疾病的治療[10],以促進機體促炎癥系統和抗炎癥系統的平衡,減輕或阻止對組織器官的損傷,從而改善病人的預后,并為其他治療提供機會。

檢索文獻可以發現,國、內外關于CRRT對老年重癥病人的免疫功能影響的專題報道并不多,但這并不意味著該領域的研究是空白的,主要的原因是成人ICU中老年病人本身就占多數,因此CRRT對于免疫指標的影響在老年與普通成年病人中的規律應該是近似的。例如Kade等[8]對26～84歲(平均60.3±14.5歲)的28例感染性休克病人使用高截留量(high cut-off)濾器的持續靜-靜脈血液透析能夠有效從血清中移除IFN-α, IL-1β, IL-2、IL-6, IL-10 和IL-12。

國內的李楠等[11]報道對56例老年病人(平均年齡≥75歲)實施CRRT可增加CD3+T淋巴細胞百分比、CD4+/CD8+T淋巴細胞比值,同時CRRT還可以提高老年膿毒癥病人靜脈血免疫球蛋白IgA、補體C3的水平,降低老年膿毒癥病人急性生理與慢性健康Ⅱ評分(APACHEⅡ),提高病人氧合指數,降低病人機械通氣時間及28 d病死率。戴博等[12]在60例維持性透析的老年病人中比較了CRRT與血液透析(HD)對其免疫功能的影響,結果顯示2組病人治療前、后的T淋巴細胞的水平均有顯著增加(CD3+、CD4+及CD4+/CD8+)或下降(CD8+);且CRRT組改變大于HD組,提示CRRT在改善機體免疫功能方面優于HD。其他的報道還包括Pohl等[13]對平均年齡(73±3)歲的老年病人的研究發現,CRRT治療能夠中和血清中顯著增加的巨噬細胞移行抑制因子(MIF)的水平,并對預后產生積極意義。

應該說,CRRT對老年(重癥)病人免疫功能的調節主要是通過以下多種機制進行的:(1)濾過和吸附的機制,清除血漿中的炎性介質,降低炎癥介質對免疫細胞的直接抑制作用,減少免疫細胞的異常凋亡;(2)中和或清除其他毒性物質及致病因子;(3)通過抗凝,抑制或減輕炎癥系統與凝血系統的相互作用,阻斷級聯式的炎癥反應;(4)通過糾正水鹽平衡以及降溫等手段糾正內環境的紊亂,重建機體免疫系統的內穩定狀態;(5)雙向性的免疫調節作用;(6)與其他治療手段的聯合應用,例如血流動力學的目標治療以及抗感染藥物的使用，確保感染源的祛除及重要臟器的灌注。不過,有趣的是,盡管理論上CRRT治療可通過上述機制達到降低全身炎性反應、減少組織損害的目的,但炎性反應的祛除能否帶給病人生存率或者預后的顯著改善截至目前卻并無理想的證據。一個明顯的例子就是既往在重癥領域備受推崇的高通量血濾[50 ml/(kg·h)],理論上高流量CRRT清除炎性介質的效率更佳,但無論是單中心研究[14]還是最新的薈萃分析[15]都未發現其與標準流量CRRT的療效有任何顯著差異。

總之,從機制上看,CRRT在老年腎損傷病人中的應用與在其他疾病引起的腎損傷病人中的應用并無本質區別,但老年病人自身的生理性免疫退化,基礎疾病以及合并癥造成的免疫紊亂都會對血液凈化治療的效果產生重要影響,老年病人CRRT如欲達到較為理想的治療水平,逐步恢復正常的免疫應答的目的,就需要對病情程度、治療時機、血液凈化的濾器、劑量、抗凝和模式等進行全面而細致的評估和監控。未來也應加強對老年(重癥)病人免疫功能的研究調查,以早日確定相關的生物標志物及綜合治療手段,達到提高生存率的根本目的。

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