新輔助化療方案聯合手術治療對晚期宮頸癌患者效果觀察

彭文盈，劉春旺，李 盛

(1.武警湖北省總隊醫院婦產科，湖北 武漢 430000；2.武漢大學附屬人民醫院婦產科，湖北 武漢430000)

中國宮頸癌發病率僅次于乳腺癌。篩查與早期干預使發達國家宮頸癌發病和死亡均低于中國。近年來宮頸癌發病呈現出年輕化的趨勢，這類晚期宮頸癌患者主要的治療方式是放療或者根治性子宮切除術加雙側淋巴結清掃，治愈率可達90%[1]，但預后并不理想[2]。癌抗原125(cancer antigen 125，CA125)是腫瘤細胞相關抗原，是腫瘤的血清學重要標記之一；基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)家族通過參與細胞間及細胞與胞外基質之間的相關作用及傳導信號，目前也被作為一類新型的血清學指標[3]。但二者在晚期宮頸癌預后與轉移中的相關性及作用機制仍不清楚。本研究希望通過收集本院就診的晚期宮頸癌患者子宮根治術聯合術前行新輔助化療(new adjuvant chemotherapy，NACT)(紫杉醇+順鉑)的臨床信息，觀察患者血清CA125及MMPs的水平變化，評價該類治療方案應用于晚期宮頸癌患者的確切療效。

1資料與方法

1.1研究對象

選取2012年4月至2013年4月武警湖北省總隊醫院與武漢大學附屬人民醫院收治的126例晚期宮頸癌患者作為研究對象，隨訪四年，無失訪病例。以術前進行NACT治療聯合子宮根治術的患者作為觀察組，共60例；以未進行術前NACT單純手術患者作為對照組，共66例。其中觀察組患者60例，年齡26～80歲,平均47.60±6.40歲，鱗癌50例，腺癌10例，臨床分期Ⅰ期30例，Ⅱ期20例，Ⅲ期10例；對照組患者66例，年齡26～79歲,平均48.30±5.80歲，鱗癌52例，腺癌14例，臨床分期Ⅰ期34例，Ⅱ期22例，Ⅲ期10例，兩組患者基本臨床資料比較差異均無統計學意義(P>0.05)。患者的納入標準要求滿足：①經過病理學確診，國際婦產科聯盟(International Union of Obstetrics and Gynecology，FIGO)分期在ⅠB2至ⅢB期的患者；②診斷時KPS評分≥60分；③入院體查時一般情況好，無嚴重心肝腦肺疾病，肝腎功能正常，無感染者。研究獲得醫院倫理委員會批準；每位參加對象均已簽署知情同意書。

1.2 NACT方案

術前制定NACT化療方案，為紫杉醇+順鉑。化療前行深靜脈置管，每天靜脈滴注紫杉醇175mg/m2；順鉑75mg/m2，每天1次，21天為1個周期，術前進行2次化療，每次間隔21天，結束后兩周評估是否可以施行手術。化療前需要給予地塞米松10mg/天口服，預防免疫應激。化療期間監測患者的不良反應情況，給予保肝、止吐等對癥處理，若白細胞計數過低給予白細胞集落刺激因子。而未行術前NACT治療者，術前行常規檢查，心電圖、肝肺功能檢查、血常規、凝血功能等評估后施行手術。

1.3手術方案

兩組患者均施行腹腔鏡下廣泛性子宮根治術及雙側附件、盆腔淋巴結清除術。均切至子宮雙側骶韌帶下方3cm 處、雙側的主韌帶下方3cm處，在宮頸穹窿下方3cm 處切開陰道，切除全子宮及雙側子宮附件，同時清掃閉孔神經、髂內、外、總及腹股溝等處的淋巴結，徹底止血，術后放置引流管。

1.4檢測方法

治療前后采集患者空腹靜脈血5mL，3 000r/min離心10分鐘，分離出血清，置于-20℃備用。采用酶聯免疫吸附實驗(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)檢測CA125、基質金屬蛋白酶3(matrix metalloproteinases-3，MMP-3)及基質金屬蛋白酶9(matrix metalloproteinases-9，MMP-9)指標，試劑盒來源美國雅培公司，操作按照試劑盒說明進行。

1.5隨訪監測

對所有研究對象進行隨訪，收集患者化療不良反應情況、術后病理反應、術后療效及三年生存率。術后療效的評價標準參照WHO：完全緩解(complete response，CR)：宮頸癌腫塊完全消失，維持超過4周無新病灶；部分緩解(partly remission，PR)：宮頸癌腫塊縮小≥50%，維持超過4周無新病灶；穩定(stable disease，SD)：宮頸癌腫塊縮減≤25%， 也可增大≤50%，且無新病灶；進展(progressive disease，PD)：瘤體增大，和/或出現新病灶。以CR+PR表示治療有效。

1.6統計學方法

應用SPSS 23.0進行統計分析，計量資料用表示，組間比較采用t檢驗，計數資料用例數(百分比)表示，組間比較卡方檢驗，相關性分析采用Pearson分析，術后病理比較采用Fisher確切概率法。使用Kaplan-Meier法計算生存率，繪制生存曲線圖。以P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 觀察組患者NACT化療方案副作用情況

觀察組患者NACT化療治療發生副作用27例(45.00%)，其中惡心嘔吐23例(38.30%)，腹瀉10例(16.67%)，周圍神經炎7例(11.67%)，白細胞減少18例(30.00%)，血小板減少12例(20.00%)，肌酐升高7例(11.67%)。實驗組患者均無出現嚴重的化療副作用，給予對癥治療后均繼續完成療程，無人中斷治療。

2.2 兩組患者治療后的療效比較

兩組患者間的比較結果顯示，觀察組患者有效42例(70.00%)，顯著高于對照組34例(51.52%)，差異有統計學意義(χ2=4.49，P=0.03<0.05)，見表1。

表1 兩組患者治療效果比較[n(%)]

2.3 兩組患者術后病理檢測結果比較情況

兩組患者術后病理比較采用Fisher確切概率法結果顯示，觀察組患者的宮旁浸潤率、脈管浸潤率、盆腔淋巴結轉移率、切緣陽性率均低于對照組，差異有統計學意義(均P<0.05)，見表2。

表2兩組患者術后病理檢測結果比較[n(%)]

Table 2 Comparison of postoperative pathological examination results between two groups of patients [n(%)]

分組 例數(n)宮旁浸潤脈管浸潤盆腔淋巴結轉移切緣陽性觀察組601(1．67)2(3．33)5(8．33)1(1．67)對照組6610(15．15)13(19．70)15(22．73)10(15．15)χ27．177．854．887．17P0．0090．0050．0270．030

2.4 兩組患者治療前后CA125及MMPs水平的比較

治療后，兩組患者的CA125、MMP-3及MMP-9水平均下降(t值分別為8.98、11.53、10.71,均P<0.05)；與對照組相比，觀察組患者CA125、MMP-3及MMP-9均較低，差異均有統計學意義(t值分別為6.97、25.41、26.33，均P<0.05)，見表3。

分析CA125與MMP-3及MMP-9的相關性，未發現CA125與MMP-3相關(r=0.13，P>0.05)，而與MMP-9呈現正相關(r=0.59，P<0.05)。

表3 兩組患者治療前后CA125、MMP-3及MMP-9水平比較(χ±S)

注：*P<0.05，與治療前比較；#P<0.05，與對照組比較。

2.5 兩組患者治療后生存率比較

隨訪結果發現，兩組患者治療后生存率比較結果如圖1顯示，觀察組患者的中位生存時間30.00(24.28～35.72)個月，對照組患者的中位生存時間為22.00(19.96～24.04)個月，兩組之間比較差異有統計學意義(t=6.15，P=0.001)，見圖1。

圖1兩組患者生存率比較

Fig. 1 Comparison of survival rate between two groups

3 討論

3.1新輔助化療方案

晚期宮頸癌具有病灶大、局部浸潤范圍廣泛、手術復雜等特點，一直以來是宮頸癌治療的難題。研究顯示晚期宮頸癌預后影響因素包括：病灶大小、組織分化、病理類型、淋巴結轉移[4]。其中重要的獨立影響因素之一腫瘤體積大小與宮頸癌的復發密切相關，腫塊大于4cm的復發機會是腫塊小于4cm患者的4.25倍[5]。而且病灶大的宮頸癌患者如果合并有淋巴結轉移，則預后更差，并且治療評估中可能會導致喪失手術的機會。

聯合治療是如今腫瘤治療的方向，多種腫瘤治療指南均提倡開展新輔助化療。最近有研究表明，新輔助化療聯合根治術對早期宮頸癌患者效果明顯，患者治療后無進展生存期延長，生活質量改善明顯[6]。所謂NACT指患者術前先進行化療以縮小腫瘤體積。NACT的形式目前并沒有統一的標準，主要是以順鉑為底藥，配合其他藥物聯合化療。據研究[7]報道紫杉醇+順鉑聯合手術可以改善患者術后的宮頸癌臨床緩解率，提高5年生存率[7]。NACT的出現給了患者極大的生存期望。循證醫學證據顯示，與放療相比，NACT不易造成治療過程的操作死亡，減小了35%的概率，且5年生存率增加了14%[8]。NACT可使腫塊縮減，宮旁無瘤間隙增大，消除了遠處轉移及淋巴結轉移，通過術前NACT可以使手術切除更徹底，提高切除率。同時，NACT減小腫瘤范圍，還可以改良手術方式，避免手術范圍過大造成的如膀胱、直腸損傷等并發癥，提高患者生存質量。

3.2 血清CA125及MMPs水平對療效的影響

本院NACT化療方案選擇經外周靜脈穿刺中心靜脈置管(peripherally inserted central venous catheters，PICC)靜脈化療，一是考慮靜脈化療方法成熟，二是考慮可以降低患者周圍靜脈血管損傷及外周靜脈的藥物滲出，并且置管一次可以使用半年，有利于護理，應用方便。研究表明鉑類藥物對聯合治療效果較佳，使用紫杉烷類+鉑類二聯用藥代替傳統的三聯用藥(紫杉烷、異環磷酰胺、順鉑)的聯合方案，在2～3治療周期后，反應率可達78%～100%[9]。這也是本研究選擇紫杉醇+順鉑的原因。

本研究分析了本院術前NACT聯合子宮根治術+盆腔淋巴結清掃術對晚期宮頸癌患者的臨床療效及血清CA125及MMPs水平的影響。觀察組治療有效率54.35%顯著高于對照組；且觀察組患者的宮旁浸潤率、脈管浸潤率、盆腔淋巴結轉移率、切緣陽性率均低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；治療后，兩組患者的CA125、MMP-3及MMP-9水平均下降(P<0.05)；與對照組相比，觀察組患者CA125、MMP-3及MMP-9均較低(均P<0.05)，差異有統計學意義。而分析CA125與MMP-3及MMP-9的相關性，未發現CA125與MMP-3相關(均P>0.05)，而與MMP-9呈現正相關(P<0.05)。觀察組患者的中位生存時間30.00(24.28～35.72)個月遠高于對照組患者的中位生存時間為22.00(19.96～24.04)個月。有研究結果顯示了將NACT與手術聯合應用于治療晚期宮頸癌患者積極前景[10]。Meta分析結果顯示，行NACT治療ⅠB2～ⅢB階段宮頸癌患者相比單純行激進性宮頸癌切除術患者，降低了淋巴結轉移率，而在生存率及復發率方面沒有顯著差異[11]。但本研究可以觀察到生存率的改善，與其他國內外研究結果也一致[10，12]。

綜上所述，術前聯合新輔助化療方案(紫杉醇+順鉑)，可以顯著增加施行廣泛性全子宮切除術或根治性子宮切除術及雙側附件、盆腔淋巴結清掃術的晚期宮頸癌患者的臨床緩解率，較單純手術患者更有利于改善宮頸癌局部浸潤以及遠處轉移的結局，進而延長生存時間，且與患者體內CA125及MMPs指標有關，提示將MMPs作為宮頸癌患者預后監測指標有一定臨床意義。

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