丙酮酸脫氫酶激酶在惡性腫瘤中的研究進展

何建清，佟秀琴

（1.內蒙古醫科大學研究生學院，內蒙古 呼和浩特 010000；2.唐山市第九醫院，河北 唐山 063000；3.包頭市中心醫院，內蒙古 包頭 014040）

正常細胞的能量主要來源于葡萄糖代謝。葡萄糖在葡萄糖轉運體膜上的分布（供過于求），從細胞外毛細血管進入細胞，然后通過糖酵解代謝酶分解，丙酮酸，一種叫做糖酵解的過程。然后，在有氧條件的線粒體中，丙酮酸氧化，大b phthalein輔酶A從A分離到b，將其轉化為3個主軸酸（TCA），完全氧化為H2O和CO2，這一過程被稱為“氧化磷酸化（OXPHOS）”。

1 PDK 的結構、分布和功能

PDK是一種與原核蛋白激酶同源的絲/酪氨酸蛋白激酶家族，與真核生物絲/酪氨酸激酶序列同源。PDK有四個等酶：PDKI、PDK2、PDK3和PDK4。它們主要位于線粒體基質中，序列同源性高達70%，其序列的差異主要在n端。其中同源序列中含有保守c，組織特異性中，PDK1主要表達于心臟；PDK3主要表達于睪丸；PDK4主要表達于心臟和骨骼肌。PDK2在各種組織中廣泛表達和表達，但脾臟和肺表達較低。相關報道指出，PDC的活性由兩種關鍵酶- PDK磷酸酶和丙酮酸脫氫酶（PDP）調控，通過調節PDC的重要組成部分-三種特定的絲氨酸PDHE1位點（site 1，Ser-293；站點2、Ser-300；磷酸化和去磷酸化水平的網站3日ser-232實現它的生物功能。PDK代謝調節功能主要通過催化丙酮酸脫氫酶（E1（PDHE1）絲氨酸磷酸化作用抑制PDHE1的活性，導致PDC失活，抑制線粒體氧化磷酸化，促進細胞糖酵解代謝；相反，PDP使PDHE1脫磷酸激活其活性，提高線粒體的氧化能力。其中4種同工酶均能磷酸化位點1和2，而位點3只能被PDK1磷酸化。所以PDK1能夠磷酸化丙酮酸脫氫酶（PDH）3個位點，并與PDC的長期抑制有關，PDK的激活使PDC被抑制，從而限制了丙酮酸進入線粒體進行氧化磷酸化，而在胞漿進行糖酵解。正常條件下，PDK處于抑制狀態，PDC的活性被PDP激活，催化丙酮酸進行三羧酸循環產生大量的 ATP。在某些病理條件下，PDK不斷被激活，導致細胞中代謝途徑的轉化，并參與細胞的惡性轉化。

2 PDK 與惡性腫瘤

2000年，Hanahan和Weinberg總結了惡性腫瘤的六個基本特征：生長信號的自給自足；持續增長和擴散；逃避凋亡；無限制的復制潛能；持續的血管生成和組織浸潤和轉移。2012年，他們將細胞內腫瘤的數量增加到10個，有四個新特征：逃避免疫；促進腫瘤的炎癥；異常細胞能量和基因組不穩定性和突變。其中，腫瘤細胞的代謝異常被列為腫瘤組織的主要特征，與正常組織不同。在1930年，奧托·瓦伯格通過測量耗氧量和乳酸的產生，發現腫瘤細胞的糖酵解率大約是正常組織的200倍，即使在足夠的氧氣的情況下，腫瘤細胞也更有可能使用糖酵解途徑產生ATP。腫瘤細胞的代謝特性被稱為“Warburg效應”或有氧糖酵解（有氧糖酵解）。雖然遺傳背景各不相同，但華伯格效應廣泛存在于各種腫瘤細胞中，被認為是腫瘤細胞的特征之一。PDK是控制糖酵解和氧化磷酸化途徑的關鍵節點激酶。許多研究表明，PDK可以通過影響有氧糖酵解來改變腫瘤細胞的代謝[1]。利用糖酵解的特殊產物來做分子成像用于腫瘤的臨床診斷已經在臨床應用，如PET成像。現在越來越多的數據顯示PDK在腫瘤中有異常表達。

2.1 在頭頸部鱗癌中

在頭頸部鱗狀細胞癌中，發現使用shRNA降低PDK1，恢復PDC活性能夠降低腫瘤生長和侵襲能力，而缺氧誘導因子-1（hif-1）也降低。PDK1可能是hif-1的調節蛋白，hif-1與腫瘤細胞的干性有關[2-3]，PDK1在低氧環境下表達增加并調節乳酸的生成，腫瘤組織中高表達PDK1的患者預后較差。丙酮酸脫氫酶激酶作為糖酵解途徑中關鍵節點，在調控糖酵解方面起著關鍵作用。

2.2 轉移性黑色素瘤

在腫瘤組織線粒體氧化，HIF-1在腫瘤組織高表達，擋HIF-1的基因技術發現低氧誘導因子- 1下游蛋白質—PDK3表達減少，線粒體氧化、氧化磷酸化的產品—活性氧（活性氧ROS）增加生產的數量，抑制腫瘤細胞的增殖，誘導腫瘤細胞的凋亡，提示低氧誘導因子- 1 / PDK3軸在轉移性黑色素瘤的治療很重要[4]。

2.3 在其他惡性腫瘤中

PDK1在胃癌組織中表達增加，PDK1與胃癌的發展及胃癌患者預后密切相關[5]。在73%的非小細胞肺癌中，免疫組化技術發現PDH / PDK通路被抑制，這可能是維持hif-1穩定和有氧糖酵解的關鍵因素[5]。在膠質瘤患者腫瘤組織和膠質瘤細胞系中表達PDK2表達[5]。

3 結 論

腫瘤的發生中，原癌基因的突變激活可能只是一個開端，代謝異常才是重要的部分和最終結果，而其產生的一系列生物學行為也是腫瘤細胞發生和發展的基礎。大量的研究表明，RNA干擾（RNAi）或小分子抑制劑二氯乙酸（二氯乙酸，DCA）通過抑制PDK抑制劑可以使體外腫瘤細胞死亡，也可以改善疾病模型的機體[6]。DCA能改變腫瘤細胞的能量平衡，促進葡萄糖氧化，產生活性氧[6]。本文介紹了PDK的結構、分布、功能及惡性腫瘤的異常表達與調控，提示PDK是新興抗腫瘤藥物的潛在靶點。隨著腫瘤細胞代謝的不斷研究，通過代謝途徑來治療腫瘤細胞的生長，可能是一種新的方法和突破。

[1] 吳淑超.丙酮酸脫氫酶激酶抑制劑的篩選及抗腫瘤作用研究[D].南昌大學,2014.

[2] 施瓦布LP,孔雀DL Majumdar D,et al.低氧誘導因子1α主要促進腫瘤的生長和腫瘤起源細胞活動乳腺癌[J].乳腺癌Res,2012,14(1):R6.

[3] 李JH,墊片JW,崔YJ,et al。索拉非尼的組合和輻射優先抑制乳腺癌干細胞通過抑制HIF-1α表達[J]。腫瘤防治雜志代表,2013,29(3):917-2.

[4] Kluza J,Corazao-Rozas P,Touil Y,et al.失活HIF-1α/ PDK3信號axisdrives黑色素瘤對線粒體氧化代謝和強化的治療活動增強[J].癌癥研究,2012,72(19):5035-5047.

[5] Hernández-García D, Wood C D, Castro-Obregón S, et al. Reactive oxygen species: A radical role in development?[J]. Free Radical Biology and Medicine, 2010, 49(2): 130-143.

[6] Sutendra G,Dromparis P,金奈爾德,斯滕森TH,Haromy,帕克JM,et al .線粒體抑制活化的科索沃民主黨Ⅱ抑制HIF1信號和血管生成在癌癥研究[J].致癌基因,2013年,32(13):1638-1650.