成分輸血對難治性婦產(chǎn)科大出血病人凝血功能影響的Meta分析

馬珂 王淑平 孫文琴 張軍 陳慧芬

(同濟大學(xué)附屬第一婦嬰保健院 檢驗科， 上海 201204)

難治性婦產(chǎn)科大出血的救治，除綜合治療外需要大量輸血治療。創(chuàng)傷外科學(xué)研究證實，大量輸血可導(dǎo)致凝血功能低下性異常，施行成分輸血，可改善此種凝血功能異常[1,2]。因孕產(chǎn)婦有生理性凝血保護機制，故一旦發(fā)生大出血，即說明機體已存在凝血功能低下[3]，此種情況下實施有檢驗?zāi)笜酥笇?dǎo)下的按需成分輸血方案，有較好的臨床 治療效果。本研究檢索了近十余年國內(nèi)期刊公開發(fā)表的，在難治性婦產(chǎn)科大出血的救治中，有關(guān)成分輸血和常規(guī)輸血對照研究的文獻，篩選提取關(guān)于凝血檢驗指標的研究，采用Meta分析的方法，綜合分析國內(nèi)成分輸血救治難治性婦產(chǎn)科大出血方面的病例資料，對比成分輸血和常規(guī)輸血兩種方法對病人凝血檢驗指標的影響結(jié)果，為臨床成分輸血進一步提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入和排出標準 納入標準①研究類型：2005年～2016年國內(nèi)公開發(fā)表的隨機對照試驗和隊列研究。②研究對象：納入研究病例符合難治性婦產(chǎn)科大出血診斷[4]，及/或符合大量輸血標準[5]。③干預(yù)措施：兩組常規(guī)治療相同，常規(guī)輸血組輸注全血或簡單地輸注紅細胞懸液等；成分輸血組在檢驗?zāi)笜说闹笇?dǎo)下按需成分輸血，檢驗項目為血常規(guī)和凝血四項中的部分或全部項目。④結(jié)局指標：外周血血小板計數(shù)(PLT)、凝血酶原時間(PT)和活化部分凝血活酶時間(APTT)，記錄方式以計數(shù)量表的量化性質(zhì)反映，每個研究均有兩組對此三項基線指標的對照結(jié)果，且沒有統(tǒng)計學(xué)差異，P>0.5。⑤論文一般資料齊全。排除標準①非對照研究。②干預(yù)措施不符合納入標準，包括兩組的基本干預(yù)措施不一致、成分輸血組做了亞組分組、特殊藥物干預(yù)(中藥、肝素等)。③結(jié)局指標不符合納入標準，包括項目、結(jié)果記錄格式不符合。④沒有兩組輸血前的基線指標對照結(jié)果和資料不完整。

1.2 方法

1.2.1 檢索策略 中文檢索以“產(chǎn)科、產(chǎn)婦、產(chǎn)后”；“成分輸血、大出血、大量輸血”；“凝血功能、凝血四項、凝血指標”為檢索詞，計算機檢索維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(VIP)、萬方醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(Wanfang)、中國知網(wǎng)(CNKI)和中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)的所有相關(guān)文獻，再在檢索結(jié)果中輔以手工檢索，最后按納入/排除標準確定最終納入研究的文獻。

1.2.2 資料提取 對各數(shù)據(jù)庫檢索結(jié)果，分別以PDF格式下載，去除重復(fù)下載的文獻后，通過閱讀文題和摘要，按納入與排除標準，排除明顯無相關(guān)性的文獻。對于納入文獻，由兩名作者分別按照如下流程提取資料：針對每一原始研究，閱讀文獻全文，提取并記錄研究名稱、研究類型、第一作者、首次發(fā)表時間、報告條目數(shù)、兩組的干預(yù)措施、基線資料比較和結(jié)局指標等；分別記錄各研究成分輸血組和常規(guī)輸血組的血小板數(shù)(PLT)、凝血酶原時間(PT)和活化部分凝血活酶時間(APTT)三項指標的具體數(shù)值。

1.2.3 文獻質(zhì)量評價 文獻質(zhì)量評價采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的紐卡斯爾-渥太華質(zhì)量評價量表(Newcastle-Ottawa Quality Assessment Scale，NOS)[6]進行質(zhì)量評價。由馬珂和王淑平2位評價員按照上述標準獨立檢索、納入和評價。所有分歧通過討論解決，必要時交由第三方陳慧芬仲裁。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析 采用Cochrane 國際協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.3軟件進行Meta 分析。連續(xù)性變量采用加權(quán)均數(shù)差(WMD)、二分類變量采用優(yōu)勢比(OR)及其95% 可信區(qū)間(CI)對結(jié)果進行描述。對納入的研究進行異質(zhì)性檢驗，若P≥0.05 ，I2≤ 50% ，說明各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型；若P< 0.05 ，I2> 50% ，說明各研究間具有異質(zhì)性，對其異質(zhì)性來源進行分析，若無法解決或無法判定異質(zhì)性來源，則采用隨機效應(yīng)模型。P< 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 納入研究資料結(jié)果 計算機初檢共檢出有關(guān)文獻428篇，經(jīng)按照文獻納入和排除標準逐層篩選，最終納入研究文獻8篇[7-14]，均為中文文獻，共有研究對象445例，其中成分輸血組244例；常規(guī)輸血組201例。文獻篩選流程及結(jié)果(見圖1)；納入研究8篇文獻的基本信息，見表1。

2.2 納入資料分析

2.2.1 成分輸血組與常規(guī)輸血組外周血血小板計數(shù)(PLT)檢驗結(jié)果的比較 8篇文獻中有7篇報道了輸血后患者血小板(PLT)檢驗結(jié)果的比較，有1篇未作PLT，各研究之間的同質(zhì)性檢驗結(jié)果P=0.18,I2=33%,表明7篇文獻具同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析，綜合檢驗結(jié)果：Z=9.70，加權(quán)均數(shù)差(MD)值11.24(8.97～13.51)，P<0.00001，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，成分輸血組的外周血血小板計數(shù)顯著高于常規(guī)輸血組，見圖2。

2.2.2 成分輸血組與常規(guī)輸血組凝血酶原時間(PT)檢驗結(jié)果的比較

8篇文獻均報道了輸血后患者凝血酶原時間(PT)檢驗結(jié)果的比較，各研究之間的同質(zhì)性檢驗結(jié)果P=0.009,I2=63%,表明8篇文獻不具同質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型分析，綜合檢驗結(jié)果：Z=6.80，加權(quán)均數(shù)差(MD)值-2.62(-3.38～-1.87)，P<0.00001，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，成分輸血組的凝血酶原時間值更接近正常值，與常規(guī)輸血組相比差異顯著，見圖3。

圖1 文獻篩選流程Figure 1 Literature screening process

圖2 兩組血小板(PLT)檢驗結(jié)果Meta分析森林圖Figure 2 The forest map of Meta analysis of test results of two groups of PLT

圖3 兩組凝血酶原時間(PT)檢驗結(jié)果Meta分析森林圖Figure 3 The forest map of Meta analysis of test results of two groups of PT

2.2.3 成分輸血組與常規(guī)輸血組活化部分凝血活酶時間(APTT)檢驗結(jié)果的比較 8篇文獻報道了輸血后患者活化部分凝血活酶時間(APTT)檢驗結(jié)果的比較，各研究之間的同質(zhì)性檢驗結(jié)果P=0.02,I2=60%,表明8篇文獻不具同質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型分析，綜合檢驗結(jié)果：Z=5.21，加權(quán)均數(shù)差(MD)值-4.04(-5.56～-2.52)，P<0.00001，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，成分輸血組的活化部分凝血活酶時間值更接近正常值，與常規(guī)輸血組相比差異顯著，見圖4。

2.3 文獻質(zhì)量評價 納入研究的8篇文獻有隨機對照研究和隊列研究兩類，故采用NOS評分均，結(jié)果均在7分以上(見表1)，方法學(xué)質(zhì)量較高。

2.3.1 異質(zhì)性來源分析 分析顯示三項結(jié)局指標中有兩項異質(zhì)性較高，分析其異質(zhì)性來源有：①納入研究的樣本量較小。②納入的各研究的檢驗方法和質(zhì)控標準可能不統(tǒng)一。嘗試亞組分層分析：多數(shù)亞組仍有較高的異質(zhì)性，I2>0.5，各亞組合并效應(yīng)檢驗與綜合檢驗結(jié)果一致，且meta分析森林圖顯示各研究的效應(yīng)方向基本一致。放棄做亞組分析檢驗，進行偏倚分析和敏感性分析，以判斷該meta分析的可信度。

2.3.2 發(fā)表偏倚分析 研究結(jié)局指標繪制漏斗圖7篇論文,可見兩邊分布較對稱不均，認為存在發(fā)表偏倚，見圖5。

圖4兩組活化部分凝血活酶時間(APTT)檢驗結(jié)果Meta分析森林圖
Figure4TheforestmapofMetaanalysisoftestresultsoftwogroupsofAPTT

圖5 納入研究7篇文獻結(jié)局指標漏斗圖Figure 5 The funnel plot of outcome indicators of the seven literatures included in the study

針對發(fā)表偏倚分析采用失安全系數(shù)方法進行評估，應(yīng)用公式Nfs0.05=(ΣZ/1.64)2-k計算[15]，PLT、PT和APTT三項結(jié)局指標的Nfs0.05值分別為：186.34、333.79和186.90結(jié)果遠大于5K+1=41，表明結(jié)果受發(fā)表偏倚影響甚小，結(jié)果可信度高。

2.3.3 敏感性分析 采用兩種方法進行敏感性分析：①先后用固定效應(yīng)模型和隨機效應(yīng)模型分析；比較合并效應(yīng)量的變化。②采用逐一剔除每篇文獻的方法，比較剔除前后的合并效應(yīng)量的變化。結(jié)果顯示，兩種方法的前后合并效應(yīng)量均無明顯變化，表明本研究所得結(jié)果穩(wěn)定。

3 討論

難治性婦產(chǎn)科大出血是婦產(chǎn)科常見的急性危重癥，對其的診治搶救總結(jié)屢見報道，大出血是指累計出血量超過1000mL；難治性是指生命體征受影響，心率血壓意識異常，并伴有凝血功能異常，因此而引起惡性循環(huán)。創(chuàng)傷外科學(xué)研究證實，大量輸血可導(dǎo)致凝血功能低下性異常，施行成分輸血方案后，理論上此種凝血功能異常有明顯的改善，并多有臨床試驗證實[16,17]。孕產(chǎn)婦屬于特殊的生理時期，本存在有凝血功能異常，故產(chǎn)科出血更容易發(fā)展成為大出血，乃至發(fā)生彌漫性血管內(nèi)凝血(DIC)，此即為難治性婦產(chǎn)科大出血[18,19]。由此可見，孕產(chǎn)期應(yīng)盡可能避免實施任何有影響凝血功能的診療措施，誠然，也包括大量常規(guī)方法輸血措施，換而言之，就是說對于孕產(chǎn)期病人，成分輸血尤為重要[20,21]。近年來，該方面的理論已被廣泛接受，并有作者進行了成分血的制備，及不同病情狀態(tài)下成分輸血方案的總結(jié)和研究[22-24]。

外周血血小板計數(shù)(PLT)、凝血酶原時間(PT)和活化部分凝血活酶時間(APTT)是臨床上最常用的凝血功能檢驗指標，其中PLT直接反應(yīng)血小板數(shù)值正常與否，PT和APTT分別是通過檢測外源性凝血和內(nèi)源性凝血功能，反應(yīng)機體多種凝血因子缺乏與否及其程度。雖然在凝血功能紊亂早期上述三指標多不表現(xiàn)出異常，但當(dāng)凝血功能紊亂治療有效時，原已異常改變的此三項指標則迅速出現(xiàn)向良性變化表現(xiàn)，故臨床上將此三項做為判斷凝血紊亂療效的常用指標。本Meta分析結(jié)果顯示：輸血治療后兩組血小板(PLT)檢驗結(jié)果比較的綜合檢驗結(jié)果：Z=9.70，加權(quán)均數(shù)差(MD)值11.24(8.97～13.51)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；凝血酶原時間(PT)的綜合檢驗結(jié)果：Z=6.80，加權(quán)均數(shù)差(MD)值-2.62(-3.38～-1.87)，P<0.00001，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；活化部分凝血活酶時間(APTT)的綜合檢驗結(jié)果：Z=5.21，加權(quán)均數(shù)差(MD)值-4.04(-5.56～-2.52)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

4 結(jié)論

本文資料顯示，有方案計劃的成分輸血，可促使婦產(chǎn)科大出血病人的凝血功能紊亂狀態(tài)迅速緩解，對臨床療效有實質(zhì)性幫助。但尚需大樣本、多中心、統(tǒng)一方案的研究結(jié)果加以印證。

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