高效抗逆轉錄病毒治療聯合化療對HIV合并肺癌患者骨髓抑制和生存質量評分的影響*

王琳 溫子祿 朱益軍 陳輝 張仁芳 沈銀忠 宋言崢

(復旦大學附屬公共衛生臨床中心 1.胸外科；2.感染科，上海 200000)

人類免疫缺陷病毒(Human Immunodeficiency virus, HIV)感染的患者發生惡性腫瘤的風險比普通人群明顯增高，特別是卡波齊肉瘤和非霍奇金淋巴瘤等HIV相關性腫瘤[1-2]。隨著高效抗逆轉錄病毒HAART應用，艾滋病死亡率及其相關性腫瘤發病率有一定程度下降。然而，近年來HIV非相關性腫瘤，尤其是肺癌發病率在艾滋病患者中卻有顯著上升的趨勢[1，3]。本文就收治的HIV合并肺癌患者，采用HAART聯合化療和單純化療進行分析，探討提高HIV感染合并肺癌療效及生存質量，同時減少骨髓抑制的有效治療方案。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取上海市公共衛生臨床中心2011年1月～2015年10月收治的HIV合并肺癌患者30例，并按隨機數字表法分為HAART聯合化療組15例，其中男性14例，女性1例，平均年齡(26.13±6.75)歲和單純化療組15例，其中男性13例，女性2例，平均年齡(63.07±6.36)歲。入組標準：①年齡18～65歲的成年患者。②性別不拘。③當地疾控中心實驗室確認HIV-1抗體陽性。④符合2009年UICC聯盟的非小細胞肺癌診斷及分期標準[18]。⑤經細胞學或病理組織確診肺癌。⑥Karnofsky功能狀態評分>60分。⑦符合化療指征且無化療禁忌證和同一患者多次住院的，以發生骨髓抑制的那次資料入選，對于同一患者多次住院又多次發生骨髓抑制的，以發生骨髓抑制最重的那次資料入選；剔除資料不全、依從性差者。排除標準：①血液系統疾病者。②自身免疫性疾病患者。③惡性腫瘤患者。④嚴重的心腦血管等疾病患者。⑤肝腎功能不全者。⑥精神疾患者。如患者中途退出試驗或在試驗過程中轉院治療則按照1：1比例相應補充受試患者進入試驗組。所有患者及其直系家屬均簽署知情同意書，充分保障患者的醫療安全和隱私權。

1.2 治療方法

1.2.1 HAART聯合化療組治療方案 采用兩種核苷類抗逆轉錄酶抑制劑聯合一種非核苷類抗逆轉錄酶抑制劑(2NRTIS+1NNRTI)，即包括國家衛生部提供的HIV免費治療藥物：齊多夫定(AZT，英國 葛蘭素史克)、拉米夫定(3TC，英國 葛蘭素史克)、司他夫定(D4T，英國 葛蘭素史克)、奈韋拉平(NVP，英國 葛蘭素史克)和依非韋倫(EFV，英國 葛蘭素史克)。治療方案為：AZT+3TC+EFV(或NVP)一線方案。

1.2.2 單純化療組治療方案 采用含鉑雙藥聯合化療：培美曲塞(500 mg/m2，d1；美國 禮來公司)+順鉑(75mg/m2，d1；美國 禮來公司)；多西他賽+奈達鉑；吉西他濱+奈達鉑。

1.2.3 質量控制和雙盲原則 質量控制：實施兩種治療干預的研究人員均為同一組醫護人員，以保證干預治療的均一性。雙盲原則：①研究人員分為四組，第一組研究人員負責篩選和隨機分配試驗對象；第二組負責施行干預；第三組負責進行觀察指標數據的數據采集；第四組負責數據的整理和統計分析以及文章撰寫。②試驗對象的分組情況嚴格保密：試驗對象和具體施行干預的研究人員均不清楚試驗對象的具體分組。③四個研究組的研究人員對各自的操作互相保密。

1.2.4 觀察指標 ①治療周期結束后對患者的療效及不良反應進行評價與統計。②治療周期結束后骨髓抑制程度根據世界衛生組織抗癌藥物急性及亞急性毒性反應分度標準進行評價(見表1)。③治療周期結束后對病人進行功能狀態評分(Karnofsky評分，KPS評分)。

表1 化療后骨髓抑制的分度Table 1 The degree of myelosuppression after chemotherapy

1.3 統計學分析 數據采用統計軟件包SPSS 20.0進行統計分析，計數資料采用χ2檢驗，計量資料采用方差分析，非正態分布數據用Fisher檢驗，數據均以±S表示，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者化療前后骨髓抑制指標比較 HAART聯合化療組15例患者中骨髓抑制發生13例(86.67%)，其中1～4度骨髓抑制病例分別為：2、4、4和3例，構成比為13.33%、26.67%、26.67%和20.00%；3例4度骨髓抑制患者給予輸血等對癥處理無死亡病例。單純化療組15例患者中骨髓抑制發生5例(33.33%)，其中1～4度骨髓抑制病例分別為：1、3、1和0例，構成比為6.67%、20.00%、6.67%和0%，見表2。

2.2 兩組患者治療后的KPS評分 實施相應治療后，HAART聯合化療組患者的KPS評分明顯高于單純化療組的患者(P<0.05)，見表3。

表2 兩組患者化療前后骨髓抑制指標比較Table 2 The data compares about the myelosuppression before and after chemotherapy

表3 兩組患者治療后的KPS評分Table 3 The KPS of patients after treatment

3 討論

近年來，肺癌是腫瘤發病率和死亡率上升最快的腫瘤，也是惡性腫瘤的首位死因。由于HAART聯合應用多種藥物治療HIV以來，HIV患者可長期存活，導致HIV非相關性腫瘤發生率呈現上升趨勢，特別是 HIV合并肺癌[4-8]。Bower等[1]研究發現，HIV感染合并肺癌的發病率在HAART前期是0.8/10萬/年，HAART后期是6.7/10萬/年。Engels指出，HIV感染者肺癌的發病率是健康人的2.5倍[1，3，9]。HIV患者因自身免疫缺陷，常常導致肺部機會性感染，長期的炎癥可能是導致肺癌的因素之一[1，4，6，10-12]。因此美國國家癌癥研究院要求，在所有HIV感染患者中均應加強肺癌的預防和篩查。

高效抗逆轉錄病毒治療(highly active antiretroviral therapy，HAART，亦稱雞尾酒療法)是指通過三種或三種以上的抗病毒藥物聯合使用來治療艾滋病的療法。其療法的目的是使患者獲得長期有效的抗病毒效果，顯著降低與HIV相關的各種感染性疾病的患病率和死亡率[13]。HAART作為目前和今后一段時間內HIV/AIDS最主要和最有效的治療手段，其不良反應同時也引起普遍關注，尤其骨髓抑制是目前一線HAART方案中常見的不良反應[14]。有研究認為[15]， HAART治療期間骨髓抑制與患者年齡、性別、HAART治療方案、基線CD4+T淋巴細胞、聯合應用具有骨髓抑制作用藥物相關。

對于HIV感染合并肺癌的化療治療，目前缺少相關指南，故而在患者免疫功能狀態正常及一般情況較好的情況下，應遵循一般肺癌的化療方案治療。然而，由于HIV患者存在免疫功能缺陷，經HAART的患者可能致骨髓抑制、免疫重建綜合征等，而化療本身往往具有免疫系統、骨髓抑制的毒副作用，勢必增加此類患者治療風險。在對該類人群實施化療時，化療前應充分考慮患者HAART治療方案、年齡、CD4+T 淋巴細胞、肝腎功能等指標，積極調整患者各項指標，增強患者對化療的承受能力。本研究結果發現，實施相應治療后，雖然HAART治療聯合化療組的患者骨髓抑制明顯增加，但無嚴重的并發癥發生，KPS評分優于單純化療組的患者。分析該現象的機理，筆者認為與HAART療法緩解化療對骨髓造血系統的直接細胞毒作用有關[16;17]。這一試驗結果說明，對于人類免疫缺陷病毒感染合并肺癌的患者，應實施HAART治療聯合化療。因本研究病例數較少，且隨訪時間較短，尚無法完全正確的反映HIV合并肺癌患者人群化療的意義，但是隨著患者增多，希望更多的臨床醫師能夠意識到HIV合并肺癌的特殊性，化療前充分考慮患者HAART治療方案、療程、年齡等因素以及肝腎功能、血常規等指標的評估。以提高HIV感染合并肺癌療效及生存質量，減少骨髓抑制的發生，使患者在實際治療中獲益。

4 結論

本文資料顯示，HIV合并肺癌患者采用HAART聯合化療方案可明顯改善患者骨髓抑制指標和提高KPS評分，尤其是4度骨髓抑制，優于單純化療效果。但尚需大樣本、長時間隨訪研究。

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