遠隔缺血預處理對心肌缺血再灌注的研究現狀

朱向平 劉邕波

[摘要] 遠隔缺血預處理是一個較為新穎的概念，其主要是通過對器官或組織預先進行一段時間的缺血處理使其獲得更長缺血時間的耐受能力，其為心肌缺血再灌注損傷的保護提供了一個嶄新的方向。目前很多研究認為遠隔的缺血處理不僅對心肌具有保護作用，且對全身其他組織器官也具有保護作用，并且部分臨床隨機對照實驗也證實了遠隔缺血處理對心肌缺血再灌注損傷的保護作用的確切性。該文即對遠隔缺血處理的概念、對心肌缺血再灌注的保護作用的可能機制以及其應用過程中的優劣勢作一簡要綜述。

[關鍵詞] 遠隔缺血預處理；心肌缺血再灌注；研究現狀

[中圖分類號] R5 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-0742（2018）10（c）-0193-03

[Abstract] Remote ischemic preconditioning is a relatively novel concept. It is mainly through the early ischemic treatment of organs or tissues to obtain tolerance to longer ischemic time. The protection of perfusion damage provides a new direction. At present， many studies believe that the remote ischemic treatment not only has a protective effect on the myocardium， but also has protective effects on other tissues and organs of the whole body， and some clinical randomized controlled trials have also confirmed the isolation of myocardial ischemia-reperfusion injury by remote ischemic treatment. The exactness of the protection. This article briefly describes the concept of remote ischemic treatment， the possible mechanism of protection against myocardial ischemia and reperfusion， and the advantages and disadvantages of its application.

[Key words] Remote ischemic preconditioning； Myocardial ischemia-reperfusion； Research status

心肌缺血再灌注損傷（Myocardial ischemia reperfusion injury，MIRI）多發生于心肌血供中斷及恢復期內，但其主要損傷過程發生于恢復期即再灌注期，尤其是發生心肌梗死后[1-2]。機體本身對缺血具有一定的保護性作用，當心肌缺血發生時即開始啟動，因此可以通過預先短暫的缺血-再灌注處理激發組織器官對缺血的耐受，此即缺血預處理[3]。早在上個世紀末期學者們即提出缺血預處理是目前內源性心肌保護措施中作用最強大的處理模式，但何時采取缺血處理措施使其在臨床應用中大受限制[4]。因此人們不斷探求更為理想的缺血處理保護心肌的方法，由此產生了遠隔缺血預處理（Remote ischemic preconditioning，RIPC），本文即對遠隔缺血處理的概念、對心肌缺血再灌注的保護作用的可能機制以及其應用過程中的優劣勢作一綜述。

1 遠隔缺血預處理

通過對遠離心臟的器官及組織如肢體遠端等進行數次短暫的缺血處理，以此激發機體對缺血再灌注損傷的保護機制的啟動來達到對靶器官（通常為心臟和大腦）的保護，稱為遠隔缺血預處理。RIPC對遠隔器官不產生任何影響，因此近年來備受廣大臨床工作者的推崇[5]。許多學者認為，許多靶器官如心臟、大腦、腎臟、小腸、肝臟、肺等在經過遠隔缺血預處理后，均能獲得對缺血再灌注損傷的耐受能力[6]。目前臨床上對于心肌、腦組織、肺組織缺血再灌注損傷后獲得耐受力的研究較多，李彩鳳等人[7]發現，在行RIPC后成人心臟瓣膜置換術的患者心肌損傷的程度及術后心律失常的概率大大降低，Zhao等人[8]在行重度頸動脈粥樣硬化性狹窄患者在行頸動脈支架置入術，采用RIPC的患者，腦細胞缺血再灌注損傷的程度及遠期不良事件發生率大大降低。

2 RIPC對心肌缺血再灌注損傷保護作用的機制

遠隔缺血預處理對心肌的保護作用主要與缺血后的血流改善有關，但其主要通過某些信號轉導通路影響基因的表達而使血液中某些因子的含量發生改變而產生保護作用。

2.1 參與RIPC保護作用的可能信號通路

目前對于RIPC對心肌缺血再灌注損傷保護作用的可能信號通路主要有以下幾個：①ATP敏感的線粒體鉀通道（ATP sensitive mitochondrial potassium channels，KATP）：目前研究認為ATP敏感的鉀通道很可能是缺血心肌保護機制的終末效應器，尤其是KATP此通道通過上游的PKC活化通路產生作用，在PKC活化轉位到線粒體后，其誘導KATP大量開放從而抑制了線粒體膜上通透性轉換孔的關閉，此孔關閉以后使胞漿內的Ca2+內流減少，從而減少了ATP的消耗，阻止ATP產生過程中附帶的自由基物質的產生，減少細胞損傷以達到心肌保護作用[9]。2007年Schmidt等人[10]通過對豬采用遠隔肢體缺血預處理后，再對這些模型加用格列本脲從而消除了RIPC的心肌保護作用，而格列本脲是一種非選擇性鉀離子通道組織劑，由此證實了KATP在RIPC保護機制中的重要作用。②核因子-K（Nuclear factor-K，NF-k）：NF-k主要是通過參與到細胞基因表達而產生作用的，現有的臨床研究發現，RIPC對肝臟缺血后再灌注損傷的保護作用主要通過NF-k通路產生作用，尤其是在對肝臟細胞缺血后凋亡指數、促進凋亡基因的表達（Bax蛋白）的檢測上，證實了RIPC在基因表達方面的調節作用，而這些凋亡蛋白的表達依賴于NF-k與細胞核的接觸，另外還有研究指出NF-k在心肌缺血后的炎癥介質方面的表達也有一定的作用[11]。③磷脂肌醇信號途徑（PKC）：前已述PKC是KATP的上游信號通路，目前的學者大多認為PKC信號通路是RIPC過程中最為關鍵的一環[12]。在進行RIPC操作后，機體產生大量的觸發因子（如腺苷、緩激肽、阿片類物質）而激活PKC通路，由此引起KATP的開放。張郁林等人[13]在肺的缺血再灌注損傷的研究中發現，采用PKC抑制劑以后，RIPC對肺的保護作用即大大減低甚至完全消失，此研究證實了PKC在RIPC心肌保護作用中的重要位置。

2.2 參與RIPC保護作用的可能體液物質

目前的研究認為，體液物質在RIPC中起著重要的作用，體液因素介導RIPC的可能作用機制為：經過短暫缺血處理刺激后，遠隔器官或組織能加倍釋放活性內源性物質，這些物質主要包括：去甲腎上腺素、腺苷、緩激肽、阿片樣物質、降鈣素基因相關蛋白和一些內生大麻樣物質[14]，這些內源性物質通過血流達到心肌并激活心肌細胞內的保護作用，同時這些內源性物質也能通過觸發遠隔缺血預處理的器官或組織內的傳入通道而使心肌產生保護作用。目前雖然知道這些物質在RIPC過程中的確切作用，但對于這些物質的具體機制的研究并不十分清楚。另一方面，目前認為除上述物質外，還有兩大類物質參與RICP過程，主要為：①炎性因子及血漿蛋白：在RICP后，機體會產生炎性反應，有學者研究發現在連續幾次的RICP操作以后，模型血液中性粒細胞的CD11b含量降低，而CD11b的主要作用是作為血液黏附分子使循環細胞黏附于血管內膜，因此使得血液粘滯性下降，此外還有研究者通過比較RICP患者操作前后血漿中的IL-6、8、10以及TNF-α發現，行RICP的患者其血漿內這些物質升高，炎性因子與血漿蛋白貫穿與整個機制之中，許多物質都再灌注損傷的發生機制中是細胞信號傳導通路上的重要轉錄是通過調節炎性因子和血漿蛋白的表達而最終起作用的。②氧化應激因子：在此類物質中，起著重要作用的是活性氧化族類，尤其是自由基，目前廣泛認為動脈粥樣硬化、心肌缺血再灌注損傷、高血壓等心血管疾病與自由基密切相關，有研究證實在RICP期間，機體會產生少量的活性氧化物質以此來激活NF-k等信號通路。

2.3 RIPC保護機制中的神經傳導通路的作用

經過RIPC后局部緩激肽、腺苷等物質增多，通過神經通路傳導到心臟產生保護作用。丁延峰等人[15]通過研究發現，切斷腎臟神經可消除腎臟缺血所觸發的心肌保護作用，提示神經傳導通路在RIPC保護心肌缺血再灌注損傷中的重要作用。在現有研究中，應用神經節阻滯劑六烴季銨可以消除RIPC的心肌保護作用，提示在局部產生的內源性物質，可通過神經傳導通路而達到心肌產生作用。在另外的研究中，研究人員發現切斷大鼠的下肢坐骨神經可使得下肢缺血處理而產生的心肌保護作用減弱甚至消失。這都提示我們神經傳導通路在RIPC中的作用，甚至有學者認為遠端缺血處理可導致全身交感神經的興奮而起到保護性作用。

3 RIPC的臨床應用價值

如前所述，RIPC的作用機制復雜、臨床效果確切，目前采用止血帶等對遠端肢體壓迫的遠隔缺血預處理，其具有無創、操作簡便等，在臨床工作中有著廣泛的應用前景。但是在心肌梗死發生后，治療的首要目標是使閉塞的血管再通，而缺血預處理的作用需要一定時間才能觸發，受于患者搬運、臨床檢查或其他治療方法的限制，RIPC在臨床上的應用大打折扣，目前RIPC在心肌保護上主要應用于部分心臟手術患者，如心臟瓣膜置換術等，但有學者提出了遠隔缺血后處理（Remote ischemic postconditioning，RIPostC）可減輕心肌缺血再灌注損傷，但仍需進一步研究證實。另一方面，有研究證實遠隔肢體缺血觸發心肌保護的效果與缺血刺激的強度密切相關，刺激強度太低可能使得無法獲得有效的心肌保護效果[16]，同時作為一種非藥物治療，RIPC機制復雜，其受到的影響因素也較多，因此RIPC目前尚只能作為一種輔助性治療，多需要聯合藥物進行治療，也使得其應用受到了一定限制。

總之，作為一種簡便、無創的操作，RIPC在心肌保護的研究、應用中，具有十分廣泛的前景。

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（收稿日期：2018-07-26）