空氣污染與中樞神經系統退行性病變

劉維婕 唐 偉 王 威

(大連大學附屬中山醫院神經內科，遼寧 大連 116001)

空氣污染是多方面的環境毒素，一直以來空氣污染被認為與肺部〔1〕和心血管疾病〔2〕相關，而現在更多和中樞神經系統疾病聯系在一起，包括老年癡呆、帕金森綜合征和腦卒中，并且通過多種途徑損害中樞神經系統。空氣污染的化學和物理特性多樣，激活方式也有很多，目前，空氣污染所導致的大腦神經性疾病的病理還不被廣泛知曉。但是炎癥和氧化應激已經被認為是空氣污染導致各種損傷的基本病理機制〔2〕，包括對于中樞神經系統的各種疾病影響。本文以空氣污染對中樞神經系統致病性及可能機制研究現狀進行綜述。

1 空氣污染的定義

空氣污染又稱為大氣污染，按照國際標準化組織(ISO)的定義，空氣污染通常是指由于人類活動或自然過程引起某些物質進入大氣中，呈現足夠的濃度，達到足夠的時間，并因此危害了人體的舒適、健康和福利或環境的現象。空氣污染物質是顆粒物(PM)、氣體(例如地表臭氧，一氧化碳，硫氧化物，氮氧化物等)和金屬(如釩，鎳和錳)的混合體〔3〕。在這些成分當中細顆粒物和地表臭氧是最大的健康威脅，并且已經以疾病的形式體現出來〔2,4〕。事實上，全世界已經有數以百萬計的人長期處于超出公布安全標準的空氣污染中〔3〕。

PM和中樞神經系統緊密相關，并且在城市空氣中最常見，以固體微粒和液態微滴的混合物形式存在。不論PM大小，是隨風漂浮的顆粒還是微塵都對人類生理造成影響。粗糙顆粒的直徑為2.5～10.0 μm，微粒的直徑<2.5 μm，而微塵的直徑小于0.1 μm。PM10、PM2.5分別是指直徑10.0 μm和2.5 μm以下的空氣懸浮顆粒。PM10主要是來自于街道、農業塵土、尾氣排放、木材燃燒、建筑和拆除工作及礦場的可以吸入的物質〔4〕。PM2.5的主要來源為原油提煉、金屬加工、尾氣排放、居民燃料燃燒、發電站和森林野火，既有有機物質也有無機物質，包括硫酸鹽、硝酸鹽、碳、銨離子、氫離子、脂多糖，金屬和水,所有這些物質都與其毒性直接相關〔4〕。

2 空氣污染和中樞神經疾病

對于中樞神經系統影響最為顯著的是PM2.5，被吸入后對肺部和心血管組織損傷最為明顯〔5〕,能夠穿過肺部的氣血屏障最終到達末梢神經和大腦〔6〕。事實上，越來越多的報道顯示PM2.5可以侵入大腦并且和神經組織退化有關〔7～11〕。然而，對于PM2.5侵入大腦后的病理變化討論從未停止，主要圍繞著神經元活性遷移、血腦屏障和嗅覺神經到大腦嗅球的遷移展開〔12〕。空氣污染對肺部和心腦血管系統損害的典型病理表現是炎癥和氧化應激〔1,2,5,6〕。研究表明炎癥和氧化應激不僅是神經和中樞神經疾病的共同特性，并且提供了大量證據證明空氣污染直接對中樞神經系統損傷〔13〕。

2.1空氣污染和神經退化 空氣污染是一種對于中樞神經系統的廣泛炎性刺激，它對于神經退化疾病的危險一直以來被人們所忽略。在美國，大約2 900萬人長期處于PM10中，約8 800萬人處于PM2.5中〔14〕。另外，更多的人因為職業原因長期接觸PM或者因為戰爭、大火或者類似于對世貿組織的恐怖襲擊一類的災難〔15〕。由空氣污染所引發的疾病，如老年癡呆癥或帕金森病也是很常見的。作為最常見的神經退化疾病〔16〕，老年癡呆癥在美國約400萬人，全世界則高達2 700萬人〔17〕。帕金森病是運動障礙疾病，第二位最常見的神經退化疾病〔16〕，50歲以上的人口發病率為1%～2%〔18〕。最開始發現此聯系一系列研究是在動物(犬)身上進行的，在高污染區域生活的犬表現出進行性加重的腦組織氧化損傷、過早的血小板沉淀、嗅球部位基因改變的明顯增多、額葉皮質和海馬萎縮〔8,9〕。此外，處于更大強度污染環境下的狗則表現出組織退化和大腦局部區域的金屬堆積(鎳和釩)，其中金屬含量順序為嗅覺黏膜>嗅球>額皮質,暗示了鼻腔是吸入的主要渠道〔8〕。極其相似的是，老年癡呆和帕金森病都有同樣的嗅球、細胞核和相關早期神經病變，嗅覺退化是兩種病最早的表現〔19〕。這個實驗提供了空氣污染和神經退化疾病相關性證據。

這些發現最近又被再次確認并且進一步延伸到人類及其他動物身上。在高度污染地區的人類大腦組織中，CD68、CD163、炎癥標志物白細胞介素(IL)-1β,環氧化酶(COX)2、血腦屏障損傷、內皮細胞激活〔15〕和前額葉的大腦損傷〔20〕都在增加。值得關注的是，像COX2類炎癥標志物及內部免疫細胞CD14在前額皮質、黑質和迷走神經區域增多〔15〕，表明了空氣污染對中樞神經有影響。

研究表明PM在童年時期就可能影響中樞神經系統〔20〕。例如，磁共振成像(MRI)分析顯示處于高度污染區域的兒童在額皮質區域有結構損傷(即高信號白質損傷)，并且會潛在地影響他們的認知功能〔20〕。值得注意的是，同樣強度的空氣污染中的犬額葉皮質也出現了與神經炎癥有關病理改變〔20〕。因此，年紀小的人類和動物可能對于空氣污染的炎癥影響尤其敏感脆弱，這些影響會貫穿其一生。

2.2其他疾病 眾所周知空氣污染影響著人類健康，體現在心腦血管和呼吸系統的發病率和死亡率方面，然而，直到最近才有證據指出這些有害影響可以延伸到大腦。空氣污染對于大腦的影響被注意到首先是因為長期處于室內煤煙的人們患缺血性腦卒中發病率的上升〔21〕。在美國，腦卒中是導致成年人殘疾的第一殺手并且是導致死亡的第三個原因，僅次于癌癥和心臟病〔22〕。盡管關于腦血管疾病和周圍空氣污染的關聯的數據很有限，處于各類空氣污染物中(如PM，臭氧，一氧化碳，二氧化氮等)與缺血性腦血管疾病的上升概率仍被廣泛認為是直接相關的〔23～25〕。事實上，當今報道闡釋了缺血性腦卒中的上升概率與空氣污染的相關性，甚至在污染物相對較低，低于國際環保組織污染標準的地區都有體現〔24,25〕。至今導致神經性疾病的病理尚未清楚，但是臭氧和PM可能會改變大腦血管調節通道的基因表達〔7〕。多發性硬化(暴露于二手煙增加其風險)〔26〕也是與空氣污染相關的主要中樞神經疾病，因為遺傳的易感體質對于空氣污染可能更脆弱，更容易引發的中樞神經疾病，如載脂蛋白(APO)E4基因攜帶者〔15〕和APOE基因的小鼠〔27〕暴露空氣污染中更易患多發性硬化。進一步研究空氣污染中樞神經系統損害機制,降低發病的風險對于人類健康至關重要。

綜上，空氣污染對中樞神經系統損害所引發的負性健康效應是多方面的，不容忽視，炎癥反應和氧化損傷可能是主要機制。空氣污染侵及中樞神經系統途徑有待深入研究。