原發性肝癌的預防措施

張 典 姜鳳良 胡志芳 李愛連 王 寧 高興春 郭 娜 姜朋濤

(西安醫學院醫學免疫學教研室，陜西 西安 710021)

原發性肝癌全球每年新發病例62.6萬，發病率與死亡率分別位居惡性腫瘤的第五位和第三位〔1〕。我國肝癌死亡率位居全國惡性腫瘤第二位，新發肝癌占全世界50%以上，而且處于逐年上升趨勢〔2〕。我國90%的肝癌是由乙型和丙型肝炎發展而來，這是中國肝癌發病率高的主要原因。本文綜述了原發性肝癌分布與流行的危險因素及肝癌的三級預防措施。

1 肝癌的類型

肝癌類型包括〔3,4〕：①膽管上皮癌：在我國約占5%，其預后比肝細胞癌好。②混合性癌：較少見，具有肝細胞和膽管上皮癌兩種結構，也可呈過激狀態(既不完全像肝細胞癌，又不完全像膽管上皮癌)。③纖維板層型肝癌：是肝癌的一種變種，多見于西方，青年多發。其生長緩慢，預后較好。④肝細胞癌：是肝癌中最常見的類型，在我國約占90%，常合并肝硬化。癌細胞是由肝細胞發展而來，形狀與其分化程度有關。分化較好者的癌細胞與肝細胞類似，分化差者的癌細胞異型性明顯，多為巨核及多核癌細胞。

2 肝癌分布與流行的危險因素

東亞和撒哈拉以南的非洲，約70%肝癌源于乙型肝炎病毒(HBV)感染〔5〕。在歐洲和北美一些國家，丙型肝炎感染及過度飲酒導致酒精脂肪肝引起的肝癌占20%以上〔6〕。肝癌發生伴隨肝硬化發生后才會被發現。然而，非肝硬化肝癌占所有肝癌病例的20%〔6〕，包括嗜肝病毒感染和嗜酒。此外，肥胖、糖尿病和非脂肪性酒精性肝炎也成為肝癌發生的危險因素。黃曲霉毒素污染與肝癌發生密切相關。在我國糧食作物中黃曲霉毒素測定表明，南方污染比北方重，東南沿海地區較內地重，其分布與肝癌分布基本一致，菲律賓也有相同報告〔7〕。文獻報道〔7〕，肝癌發病風險男性高于女性，主要由于生活方式不同，男性更容易病毒感染和因過量飲酒導致酒精性肝硬化。然而，激素(睪丸素、孕激素、雌激素)水平改變也會引起病毒感染和隨后的肝損傷。肝癌患者個性特征與肝癌的發生顯示〔8〕，肝癌患者多具有懷疑性、憂慮性和緊張性。

3 肝癌的化學預防

3.1一級預防 一級預防是病因預防，即防止致癌過程的致病因素。

3.1.1疫苗預防 在預防肝癌的主動免疫過程中，乙肝疫苗是人類歷史上癌癥預防類疫苗的典范，它有力地證明了感染類疾病的預防可以防止相關癌癥的發生。然而丙肝病毒(HCV)疫苗仍然在研制中且面臨著技術難題。乙肝疫苗對肝癌流行病學的影響在臺灣已經有了證實〔8〕：1984年，全民乙肝疫苗計劃開始實施，減少了大約十分之一的乙型肝炎病毒的流行。同時也有資料證據表明〔8〕，肝癌發病率的降低是因為6～14歲的孩子和進入成年期的人注射了疫苗的結果。我國，乙型肝炎疫苗在1992年已經作為常規嬰幼兒計劃免疫被使用。乙肝預防不當大多是因為母體的HBV的控制不當造成的。除了早期的新生兒接種乙肝疫苗，在妊娠第3個月期間的抗病毒藥物很可能是阻止母親向嬰兒傳播HBV從而預防肝癌發生的策略〔7，8〕。

3.1.2行為預防 除注射乙肝疫苗外，乙肝和丙肝都是體液傳播疾病，因此還需注意其他途徑的控制，如手術、輸血、注射、針灸、理發和性傳播等。要防止食用含有黃曲霉素的霉變食物(如發霉的玉米、花生、花生油、花生醬等)；要注意飲水衛生(防止飲用水污染)；要避免亞硝胺攝入(盡量避免食用腌制的食物)；要戒煙、戒酒。酒精破壞胃黏膜，食物中的毒性物質容易被胃吸收，引起酒精性肝炎，機體免疫功能降低，肝臟解毒功能受損，可引起酒精性肝硬化，部分肝硬化會發展為肝癌。近年來，肥胖、Ⅱ型糖尿病和非酒精性脂肪性肝炎也與肝癌的發生、發展有關〔9〕。

3.1.3藥物預防 原發性肝癌的藥物預防是指應用藥物等化學方法阻斷癌變的發生。

3.1.3.1維生素和硒 維生素A抑制肝微粒體酶對苯并芘的代謝活性，阻止致癌物轉化。維生素C和維生素E具有抗氧化、清除自由基降低人體細胞氧化應激損害，減少基因突變。而微量元素“硒”是免疫調節劑，可增強免疫力，通過谷胱甘肽過氧化物酶防止自由基損傷，全面提高人體的抗氧化能力，它在機體內的中間代謝產物甲基烯醇具有較強的抗癌活性，可以干擾肝細胞內的能量代謝，抑制腫瘤DNA、RNA及蛋白質的合成，有效地殺傷和抑制肝癌細胞〔8〕。

3.1.3.2非甾體抗炎藥 環氧合酶(COX)-2抑制劑的某些功能團能插入由COX-2氨基酸殘基形成的疏水腔，使其發生變構失去催化功能，花生四烯酸不能通過疏水通道，無法在COX-2催化下進行生物轉化，前列腺素合成受阻，阻斷了炎癥過程，有效地預防肝癌。

3.1.3.3中草藥 中草藥通過增強細胞免疫功能，減少腫瘤免疫逃逸的發生；抑制慢性炎癥過程和促炎細胞因子的釋放；控制信號通路、影響細胞周期蛋白的表達等機制，有效地預防原發性肝癌。如，百合多糖、姜黃素、綠茶、葉綠酸、銀杏黃酮〔10〕。

3.2二級預防 它的目標是早期篩查，能夠發現癌前病變，及時阻止癌癥進展。而腫瘤相關抗原甲胎蛋白(AFP)，是早期發現肝癌的重要線索。大量動物實驗和臨床資料證明，惡性腫瘤的發生和發展均具有一段相當長的曲折反復演變過程，其時間甚至可長達20年以上。因此，打斷其中任何環節，都有可能制止社會高危群體或個體腫瘤的發生和發展。可見重視加強二級預防具有防微杜漸的意義〔9〕。

社會高危群體分成三類：肝癌高發區人群；具備以下五項條件之一者列為二類高危人群，(1)乙肝表面抗原(HBsAg)陽性；(2)抗HBV核心抗原(HBe)陽性；(3)有肝炎史；(4)肝硬化；(5)有肝癌家族史；將二類高危人群中檢出的AFP陽性但B超未發現肝占位，或AFP陰性而B超發現肝實質性占位又暫時不能確診者列為三類高危人群。此外，肝癌術后的病人亦應列為三類高危人群。復查時間，一類人群以每年檢查肝臟1次為好，二類人群每半年檢查1次，對三類人群應每2～3個月復查1次，以利于肝癌早期發現。篩查時可以采用AFP、B超，必要時選擇CT、磁共振成像(MRI)、血管造影、放射性核素掃描。

3.3三級預防 三級預防用于防止痊愈后的患者局部復發及轉移。例如通過抗病毒藥物防止痊愈的HBV陽性肝癌患者反復發作，或是治療新生病變。三級預防已經通過各種“智能藥物”得到了加強，而不是非特異性地殺死癌癥細胞，如通過抑制血管內皮細胞生長因子受體(VEGFR)和其他促血管因素來實現目標。以肝癌為例，2017年4月27日，美國食品藥品監督管理局擴大了瑞戈非尼的適應證，用于之前接受過索拉非尼治療的肝細胞癌患者的治療。瑞戈非尼作用于VEGFR1～3和酪氨酸激酶受體(TIE)-2靶點，有效抑制腫瘤血管生成。VEGFR與相應配體相互作用參與腫瘤部位新生血管形成。TIE-2是血管生成調節因子，在腫瘤的血管生成中發揮重要的調控作用。瑞戈非尼作為一種口服的多激酶抑制劑，阻斷肝癌細胞生長和進展過程中的多種激酶，顯著改善無法手術肝癌患者的生存期〔11〕。

感染類相關癌癥的預防有望成為控制人類癌癥最有效的方法，比起非感染性的癌癥，這些癌癥更容易被避免。保護身體免受外源致病物的傷害及限制感染的持續性是十分必要的。另外，養成良好的生活習慣與飲食習慣，一旦發現類似肝癌的癥狀，要及時檢查，早發現早治療。加強鍛煉，增強人體免疫功能，也可以對肝癌起到積極的防御作用。