吸入性糖皮質(zhì)激素與眼部疾病相關(guān)性

李清海 劉鈺鑫 邵 毅

(南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院眼科,江西 南昌 330006)

糖皮質(zhì)激素(GC)在臨床上作為抗炎藥物和免疫抑制劑而廣泛使用，如治療哮喘、風濕性關(guān)節(jié)炎、器官移植、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、原發(fā)性腎病綜合征等，用GC治療起始效果往往非常好，然而隨著使用時間的延長，其副作用越發(fā)明顯。人眼是GC作用的一個重要靶器官，Suzuki等〔1〕研究發(fā)現(xiàn)人眼角膜，晶狀體，虹膜，視網(wǎng)膜，脈絡(luò)膜及鞏膜都表達GC受體(GR)，Gupta等〔2〕首次證實晶狀體上皮細胞表達的GR有功能活性，表明GC在人眼功能和自身穩(wěn)定中起重要作用。然而全身或局部長期吸入GC都有可能引起眼部并發(fā)癥。本文對吸入性GC與眼部疾病的相關(guān)關(guān)系進行綜述。

1 吸入性GC與角膜疾病

正常的角膜是透明無血管、高度敏感的組織，角膜疾病很大部分是感染引起的，外因性主要有細菌、病毒、真菌感染。Wilson等〔3〕利用聚合酶鏈反應(yīng)和免疫印跡技術(shù)在角膜上皮細胞、基質(zhì)成纖維細胞和內(nèi)皮細胞檢測到了GR所表達的mRNA,提示GC通過作用于GR而影響角膜疾病愈合進程。Mcdonald等〔4〕通過臨床追蹤調(diào)查發(fā)現(xiàn)，長期使用吸入性GC的哮喘患者感染單純皰疹性角膜炎的可能性增加。另外Bourcier等〔5〕研究表明吸入性GC是導(dǎo)致患者感染念珠菌角膜炎的一個重要危險因素。而曲忻等〔6〕通過實驗表明GC聯(lián)合自體血清是治療非感染性角膜潰瘍安全、有效的方法。由此，我們可以推測吸入性GC在某種程度上影響著角膜，并和角膜病變有密切關(guān)聯(lián)，其可能是角膜某種疾病發(fā)生的危險因素，也可能是治療的藥物。

2 吸入性GC與白內(nèi)障

白內(nèi)障是指晶狀體透明度降低或顏色改變所導(dǎo)致的光學(xué)質(zhì)量下降的退行性改變。其患病率隨年齡的增長而增加。吸入性GC是治療哮喘及慢性阻塞性肺疾病(COPD)的優(yōu)先選擇藥物，相關(guān)研究表明，長期全身或局部使用及吸入GC可引起晶狀體混濁，稱為GC性白內(nèi)障(GIC)。其中，以后囊下白內(nèi)障發(fā)生率最高〔7,8〕。而早在1960年Black等〔9〕在研究風濕性關(guān)節(jié)炎的過程中，就首次發(fā)現(xiàn)了GC的全身使用可以導(dǎo)致白內(nèi)障。Valerio〔10〕發(fā)現(xiàn)局部使用可的松，患者白內(nèi)障的發(fā)生風險明顯上升。目前關(guān)于GIC發(fā)病機制還不清楚，主要有GIC受體介導(dǎo)學(xué)說〔11〕、晶狀體蛋白結(jié)構(gòu)及功能受損學(xué)說〔12〕、晶狀體酶功能抑制學(xué)說〔13〕、細胞黏附異常學(xué)說〔14〕等，但是都不能完全解釋GIC的發(fā)生。

在吸入性GC與白內(nèi)障的相關(guān)性研究方面，Cumming等〔15〕進行了人群中一般眼病和視力的交叉研究，發(fā)現(xiàn)長期大劑量吸入皮質(zhì)類固醇明顯增加白內(nèi)障的發(fā)生率，證實吸入性GC的應(yīng)用與后囊下、核性白內(nèi)障發(fā)病具有正相關(guān)性。然而，Emin等〔16〕以266例經(jīng)3～5年低劑量布地奈德治療的兒童哮喘患者作為實驗組，160例未經(jīng)激素治療的新近確診的哮喘患者為對照組進行研究發(fā)現(xiàn)長時間間斷吸入GC并未對眼球造成影響，也未檢測出白內(nèi)障的發(fā)生。Maspero等〔17〕設(shè)置兩組試驗，一組COPD患者，一組哮喘患者，經(jīng)吸入相同劑量的GC治療。結(jié)果表明：不管COPD組還是哮喘組都未發(fā)現(xiàn)晶狀體的明顯渾濁。以上研究表明短時間低劑量或長時間間斷吸入GC并未增加白內(nèi)障發(fā)生的可能，然而長時間大劑量的吸入GC可明顯影響眼球功能，說明無論是全身或局部使用還是吸入GC，劑量越大，療程越長，白內(nèi)障發(fā)生概率越大，程度也越重。此外患者的個體差異及年齡也是激素性白內(nèi)障發(fā)生的重要因素，不同個體發(fā)生激素性白內(nèi)障時間，臨床表現(xiàn)不同，兒童發(fā)生白內(nèi)障速度更快，所需劑量更少。

3 吸入性GC與青光眼

青光眼是一組以特征性視神經(jīng)萎縮和視野缺損為共同特征的疾病，病理性眼壓增高是其主要危險因素。有學(xué)者指出，至2010年，全世界青光眼患者為6 050萬，這個數(shù)字到2020年將激增至7 960萬，在2010年，因為患有青光眼而失明的人有840萬，而到2020年，因青光眼而失明的人數(shù)可能增長到1 120萬〔18〕。青光眼分為原發(fā)性閉角型青光眼和繼發(fā)性開角型青光眼。閉角型青光眼是由于周邊虹膜堵塞小梁網(wǎng)或與小梁網(wǎng)產(chǎn)生永久性粘連，房水外流受阻，引起眼壓升高所造成。而開角型青光眼的眼壓雖然升高，但是房角始終是開放的，其機制可能是小梁網(wǎng)Schlemm管系統(tǒng)受阻。GC性青光眼(GIG)系指全身、局部使用或吸入GC類藥物后所誘發(fā)的一種眼壓升高進而可發(fā)展為具有典型青光眼性視神經(jīng)損害的一類較常見的繼發(fā)性開角型青光眼。GIG的發(fā)生主要是由于房水流出受阻，導(dǎo)致眼壓增高，產(chǎn)生機制可能是：激素引起了細胞外基質(zhì)如黏多糖的變化，即糖蛋白沉積、基質(zhì)蛋白合成或分解異常及硫酸軟骨素的增加等〔19〕，導(dǎo)致了房水排出阻力加大，同時GIG患者細胞GR的結(jié)合位點明顯高于原發(fā)性開角型青光眼(POAG)患者及正常人〔20〕。另外敏感者攜帶類固醇高眼壓基因也是導(dǎo)致激素性青光眼發(fā)生的一個危險因素〔21〕。

Friday〔22〕于1994年首先指出吸入GC治療哮喘及其他呼吸系統(tǒng)疾病可以使敏感的患者眼壓升高。隨后，Mitchell等〔23〕對有青光眼家族史患者吸入性GC的使用進行一系列評估，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：有青光眼家族史的患者，吸入性GC可以明顯促進青光眼的發(fā)展，并且激素使用量越大危險性越大。另外，魏建初等〔24〕通過回訪發(fā)現(xiàn)視盤及視野損害程度與用藥時間明顯相關(guān)，時間越長損害越重。然而，Moss等〔25〕在吸入性GC對已得到很好控制的開角型青光眼或高眼壓患者眼內(nèi)壓的影響的隨機對照試驗發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過6 w吸入性GC治療的實驗組的平均眼內(nèi)壓較6 w安慰劑治療的對照組并沒有明顯增加。Alsaadi等〔26〕采取前瞻性研究方法，把69例無青光眼家族史的哮喘兒童作為實驗組，并每日用吸入性丙酸氟替卡松250 μg治療至少6個月，24例年齡相近的無哮喘兒童作為對照組進行研究，結(jié)果顯示短期低劑量吸入性GC并未增加眼內(nèi)壓。Johnson等〔27〕通過回顧性研究,發(fā)現(xiàn)吸入性GC的短期使用并不會促進青光眼的發(fā)展。由此，雖然吸入性GC引起GIG的機制還不是很清楚，但吸入性GC是否導(dǎo)致青光眼與激素劑量、用藥時間、患者敏感性有關(guān)，劑量越大，用藥時間越長，患者敏感性越高，發(fā)生青光眼的概率越高。

4 吸入性GC與脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜疾病

正常的視網(wǎng)膜由色素上皮層和感覺層組成，引起視網(wǎng)膜病變常見的疾病有：增殖期糖尿病視網(wǎng)膜病變，早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變、繼發(fā)性青光眼。有文獻指出，局部或全身GC治療均可誘發(fā)中心性漿液性視網(wǎng)膜病(CSC)〔28〕。雖然CSC的發(fā)病機制仍然不清楚，但是Fernández Hortelano等〔29〕發(fā)現(xiàn)GC與CSC的急性臨床表現(xiàn)間具有潛在關(guān)系，外源性GC的局部或全身使用可以誘發(fā)CSC。而如果在CSC病程中繼續(xù)使用GC會加重病情發(fā)展〔30〕。而Johnson等〔27〕研究結(jié)果顯示目前沒有證據(jù)表明短期吸入性GC的使用會對人視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層造成影響。上述研究表明，GC對脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜的作用機制雖然未明，但是它是CSC的危險因素。吸入性GC是否導(dǎo)致CSC還可能受使用時間和劑量影響。

綜上，隨著吸入性GC在臨床上的普及，眼部疾病的發(fā)病率也越來越高。雖然目前吸入性GC在眼科相關(guān)疾病的具體作用機制尚不清楚，但已有證據(jù)表明吸入性GC可能是誘導(dǎo)形成角膜疾病、白內(nèi)障、青光眼和脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變等眼部疾病的危險因素。因此相關(guān)眼科疾病的預(yù)防成為臨床工作之一，它們的發(fā)生與患者的用藥時間、敏感性、藥物劑量及濃度密切相關(guān)。故在使用吸入性GC前需認真詢問病史，對GC反應(yīng)較敏感的患者可使用濃度較低的GC或間斷用藥，并且做到定期復(fù)診，一旦發(fā)現(xiàn)因長期使用GC而造成的眼部疾患，如白內(nèi)障及青光眼，應(yīng)立即停止使用激素并行相關(guān)治療。