中醫(yī)藥治療前列腺癌研究進(jìn)展

董 石，姜 苗，王佩佩，崔 玉

（北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029）

前列腺癌已成為男性生殖系統(tǒng)最常見(jiàn)的惡性腫瘤[1-2]，西醫(yī)以手術(shù)治療、放化療以及內(nèi)分泌治療為主。晚期前列腺癌患者內(nèi)分泌治療敏感中位時(shí)間為18～24個(gè)月，而后將進(jìn)展為去勢(shì)抵抗性前列腺癌。發(fā)展為去勢(shì)抵抗后，中位生存期12個(gè)月，此時(shí)只可采用姑息治療[3-4]。近年來(lái)，西醫(yī)西藥治療難治性前列腺癌無(wú)突破性進(jìn)展，越來(lái)越多的人開(kāi)始關(guān)注中藥對(duì)前列腺癌的治療作用。中醫(yī)藥被證明具有增效減毒的作用，作為輔助治療手段，在提高患者生存質(zhì)量、減輕癥狀、延長(zhǎng)生存期等方面顯示出一定的價(jià)值。而大量體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證明，多種中藥提取成分對(duì)前列腺癌細(xì)胞具有抑制作用[5-6]。

1 中藥復(fù)方臨床研究

1.1 中藥聯(lián)合化療 王曄等[7]通過(guò)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究表明知柏地黃湯聯(lián)合化療治療后中醫(yī)證候積分、精子密度、精子活動(dòng)率、活力及精子DNA碎片化指數(shù)（DFI）及最大尿流量、膀胱順應(yīng)性、最大逼尿肌壓力及最大尿道壓力均顯著優(yōu)于單純化療，且觀察組隨訪1 a生存率顯著（95%）高于對(duì)照組（75%）。提示知柏地黃湯對(duì)腎陰虛型晚期前列腺癌有明顯近期療效。

1.2 中藥聯(lián)合內(nèi)分泌治療 龐然等[8]的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，前列消癥湯聯(lián)合內(nèi)分泌治療（戈舍瑞林）對(duì)激素難治性前列腺癌具有穩(wěn)定血清PSA，提高生活質(zhì)量等作用。前列消癥湯是劉猷枋教授應(yīng)用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)結(jié)合中醫(yī)傳統(tǒng)理論及多年臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)而成。方劑組成包括：生薏苡仁40 g，炙黃芪15 g，黃精15 g，白花蛇舌草15 g，土貝母15 g，莪術(shù)10 g，豬苓10 g，具有補(bǔ)腎健脾、清熱解毒、活血利濕的功效。

楊明等[9]用“金水相生法”中藥湯劑（南沙參15 g，北沙參 15 g，天門冬 15 g，麥門冬 15 g，黃芩9 g，桂枝 9 g，垂盆草 15 g，玄參 15 g，浙貝母 9 g，牡蠣15 g，半枝蓮15 g，蜀羊泉15 g，白花蛇舌草15 g）加減聯(lián)合去勢(shì)抗雄治療。相較于單純內(nèi)分泌治療，該方除能改善癥狀、降低血清前列腺特異性抗原（PSA）外，還可以降低患者雄激素抵抗發(fā)生率（治療組8.82%，對(duì)照組20.59%）。此“金水相生法”是名老中醫(yī)彭培初教授根據(jù)“虛則補(bǔ)其母”的治療原則所創(chuàng)。

關(guān)于中藥聯(lián)合內(nèi)分泌治療的研究較多，相較于單純西醫(yī)治療，均在一定程度上具有減輕癥狀，改善生活質(zhì)量，降低血清PSA或延遲抗雄激素治療后出現(xiàn)非依賴的時(shí)間等效果。

1.3 中藥聯(lián)合手術(shù)治療 郝曉強(qiáng)[10]設(shè)計(jì)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，將40例晚期激素非依賴性前列腺癌患者分為觀察組和對(duì)照組，對(duì)照組行經(jīng)尿道前列腺切除術(shù)，觀察組在此手術(shù)基礎(chǔ)上聯(lián)合中藥川龍抑癌湯（白花蛇舌草30 g，地龍15 g，莪術(shù)15 g，三棱15 g，龍葵 15 g，紅花 10 g，靈芝孢子 10 g，大青葉 10 g，蜈蚣3 g，三七粉3 g等）治療。結(jié)果表明川龍抑癌湯聯(lián)合手術(shù)相比較單純手術(shù)治療能夠更好地預(yù)防手術(shù)并發(fā)癥，改善患者生活質(zhì)量，降低血清PSA水平。

2 中藥單體有效成分實(shí)驗(yàn)研究

近年的研究熱點(diǎn)從臨床轉(zhuǎn)向?qū)嶒?yàn)，大量的實(shí)驗(yàn)研究表明，多種中藥提取成分具有抗前列腺腫瘤作用。目前，對(duì)前列腺癌的體外研究常用的有三類細(xì)胞系，分別為L(zhǎng)Ncap細(xì)胞系、PC-3細(xì)胞系、DU-145細(xì)胞系。其中PC-3、DU-145細(xì)胞系是從前列腺癌轉(zhuǎn)移腫瘤中分離出來(lái)的，分化程度低，為雄激素非依賴性前列腺癌細(xì)胞，具有強(qiáng)大的轉(zhuǎn)移潛能，缺乏內(nèi)源性的雄激素受體，主要用于研究晚期激素非依賴性前列腺癌及其治療。而LNcap細(xì)胞具有雄激素依賴性，體現(xiàn)了早期前列腺癌的特征[11]。以下列舉部分近年實(shí)驗(yàn)室研究成果。

2.1 苦參堿 苦參堿是苦參的主要成分，金光虎等[12]用梯度濃度苦參堿誘導(dǎo)PC-3M細(xì)胞不同時(shí)間后，隨著藥物濃度增加PC-3M細(xì)胞株生長(zhǎng)明顯受抑制，流式細(xì)胞檢測(cè)可見(jiàn)凋亡率逐漸增加。PC-3M細(xì)胞中bcl-2 mRNA表達(dá)水平逐漸下調(diào)，bax mRNA表達(dá)水平逐漸上調(diào)，且呈時(shí)間濃度依賴性。推測(cè)其機(jī)制可能與誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、下調(diào)bcl-2表達(dá)及上調(diào)bax水平有關(guān)。王桂秋[13]等研究發(fā)現(xiàn)其機(jī)制亦與抑制內(nèi)源性ERK1/2/CyclinD1通路有關(guān)。

2.2 補(bǔ)骨脂酚 補(bǔ)骨脂酚是補(bǔ)骨脂的主要活性成分之一，苗琳[14]等將補(bǔ)骨脂酚作用于LNcap細(xì)胞，實(shí)驗(yàn)表明補(bǔ)骨脂酚體外結(jié)合雄激素受體（AR）的能力僅略低于AR拮抗劑氟他胺。補(bǔ)骨脂酚可以抑制睪酮對(duì)細(xì)胞PSA表達(dá)和增殖的上調(diào)作用，同時(shí)可以阻斷睪酮誘導(dǎo)的AR轉(zhuǎn)錄活性，單獨(dú)使用補(bǔ)骨脂酚對(duì)AR轉(zhuǎn)錄活性沒(méi)有影響。補(bǔ)骨脂具有雌激素活性，可以特異性結(jié)合并選擇性激活β雌激素受體，進(jìn)而抑制前列腺癌細(xì)胞增殖[15]。

2.3 白花蛇舌草水提物 馮懿賡[16]等將不同濃度的白花蛇舌草水提物作用于DU-145細(xì)胞，結(jié)果表明，隨著作用時(shí)間的延長(zhǎng)和劑量的增加，白花蛇舌草提取物對(duì)DU-145細(xì)胞的增殖抑制率明顯提高，并作用48 h以后可明顯提高細(xì)胞凋亡率。通過(guò)檢測(cè)表明，其可下調(diào)DU-145細(xì)胞COX-2 mRNA、PCNAmRNA及 bcl-2、CyclinD1蛋白表達(dá)，上調(diào) bax、Caspase3蛋白表達(dá)，并呈量效依賴效應(yīng)。

2.4 姜黃素 姜黃素是姜科植物莪術(shù)的提取成分之一，阮興舉等[17]以姜黃素作用于PC-3細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)姜黃素能明顯抑制PC-3細(xì)胞增殖，并呈劑量依賴關(guān)系，可使細(xì)胞增殖阻滯在S期。姜黃素對(duì)PC3細(xì)胞作用72 h后的凋亡率隨劑量增加而加大。朱向榮等[18]以不同濃度姜黃素作用于PC-3細(xì)胞，驗(yàn)證了姜黃素對(duì)其有明顯抑制作用，并推測(cè)其機(jī)制與下調(diào)bcl-2mRNA表達(dá)有關(guān)。

2.5 蝎毒 蝎毒為中藥全蝎組成成分，王兆朋等[19]將蝎毒提取物作用于體外DU-145細(xì)胞及種植了DU-145細(xì)胞并造成前列腺癌骨轉(zhuǎn)移模型的小鼠進(jìn)行分組實(shí)驗(yàn)。研究結(jié)果表明，蝎毒提取物可有效抑制DU-145細(xì)胞骨轉(zhuǎn)移，其作用是通過(guò)核因子-κB（NF-κB）和基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑-1（TIMP-1）途徑抑制基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）表達(dá)實(shí)現(xiàn)的。

多種中藥成分已證實(shí)具有直接或間接的抗腫瘤作用[20]，有待用于前列腺癌相關(guān)實(shí)驗(yàn)。比如，黃芪包含多種抗腫瘤活性成分，如黃芪苷類、多糖類、黃酮類，對(duì)腫瘤具有包括增強(qiáng)機(jī)體免疫功能、抑制腫瘤細(xì)胞增殖、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移、清除自由基等多種作用[21]。目前僅有研究表明黃芪注射液對(duì)體外PC-3細(xì)胞有抑制作用[22]，缺少以黃芪提取成分作用于前列腺癌細(xì)胞的研究[19]。

3 討論

前列腺癌類似于中醫(yī)“癃閉”、“淋證”、“血尿”或“癥瘕”，位屬下焦，與腎關(guān)系密切。現(xiàn)代醫(yī)家普遍認(rèn)為前列腺癌以腎虛為本[23]，治療在補(bǔ)腎的基礎(chǔ)上衍生出“金水相生法”、健脾益腎法[24]、補(bǔ)益肺腎、化瘀解毒法[25]、滋水清肝法[26]等辨證診療思路，中成藥如參附注射液[27]、復(fù)方苦參注射液[28]、艾迪注射液[29]、復(fù)方PC-SPES[30]、芪藍(lán)膠囊[31]等具有一定療效，此外中醫(yī)外治法也具有一定輔助價(jià)值[32]。

近年西醫(yī)西藥在治療前列腺癌方面發(fā)展相對(duì)緩慢，中藥方劑及中藥提取成分對(duì)多種前列腺癌細(xì)胞系的研究層出不窮。縱觀其特點(diǎn)，臨床方面以專家自擬方劑為主要研究對(duì)象，雖有療效，但受限于樣本量較小、缺乏統(tǒng)一的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)等原因，未得到很好的驗(yàn)證推廣。實(shí)驗(yàn)方面，中藥單體有效成分對(duì)前列腺癌細(xì)胞作用機(jī)制的研究進(jìn)展較快，學(xué)者們不斷提出并驗(yàn)證新的假設(shè)，從藥物抑制腫瘤細(xì)胞增殖的不同機(jī)制到藥物增加腫瘤細(xì)胞化療敏感性、抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移活性以及對(duì)癌基因表達(dá)的調(diào)控，視野逐漸開(kāi)闊。但研究大多限于中藥成分體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，缺乏將實(shí)驗(yàn)研究與臨床研究相結(jié)合的更有說(shuō)服力的系統(tǒng)研究。個(gè)別有條件的研究組嘗試了裸鼠移植瘤體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，但支持?jǐn)?shù)據(jù)較少。將中藥提取物有效成分用于臨床前列腺癌的治療需要更多的嘗試。

值得注意的是，隨著對(duì)中醫(yī)藥治療前列腺癌的研究逐漸深入，一些補(bǔ)益類中藥（尤其是補(bǔ)腎陽(yáng)類）如淫羊藿、鹿茸等提取物被證實(shí)具有雄激素樣或促雄激素作用，存在加重前列腺癌病情的風(fēng)險(xiǎn)[33]，這提示在臨床使用藥物時(shí)需謹(jǐn)慎。中醫(yī)藥用于人體前列腺癌的規(guī)范治療還需深入探討。