前列腺癌骨轉移的破壞病理機制及治療方案

張洪團　連振鵬　孫廣玉　徐　勇　劉冉錄　

(天津醫科大學第二醫院泌尿外科，天津　300211)

與其他實體腫瘤相比，前列腺癌的遠處轉移具有明顯的嗜骨性轉移特征，骨為其最常見的遠處轉移部位〔1〕。和其他組織相比，前列腺癌對骨髓組織的親和力更強，可引起成骨細胞的損傷和增生活躍。有關報道資料顯示，大概有七成前列腺癌患者在癌癥常態發展的過程中會產生骨轉移病癥〔2〕。前列腺癌骨轉移可引起病理性骨折、脊髓壓迫及惡性高鈣血癥等并發癥，稱為骨相關事件(SRE)〔3〕，本文就近年來前列腺癌骨破壞病理機制及治療研究進展情況進行綜述。

1　前列腺癌骨損傷的發病機制

結合影像學檢查結果，前列腺癌骨轉移病區通常是成骨骨性發生病理性改變導致，該種現象在骨轉移患者總數中所占比例高達95%，其余5%的患者是混合性，單純溶骨性轉移患者在臨床治療領域中極為罕見〔4〕。前列腺癌骨轉移病區以反常性凸起成骨性體現為重要臨床特點，其能夠致使膠原濃度降低及骨形成相關分子表達性增強。病理形態學專研表明，絕大多數前列腺癌骨轉移病區中骨骼生成與損傷活動相當劇烈，破骨細胞數目逐日攀增并且活躍程度有所提升〔5,6〕，尿液內α和β1型膠原羧基末端肽、血清中羧基末端肽、耐酒石酸酸性磷酸酶等骨吸收標記物含量也有不同程度的增長〔7,8〕。機體在出現上述病理性改變以后，有很大的可能性引發骨細胞數目上漲及活躍度提升，引發骨礦物質累積率上升，病理性成骨活躍度進一步提升。影像學檢查結果提示成骨發生病理性改變，引發骨質結構處于混亂狀態，骨骼生物力學屬性發生相應改動，致使骨強度降低，SRE的發生率進一步加大〔9〕。總而言之，前列腺癌骨損傷病變的發生機制是癌細胞遷徙至骨后以使破骨細胞活躍度增加，致使骨質含量溶解降低，從而導致成骨細胞活性上升，前列腺癌骨轉移病灶的產生是最后結局。

前列腺癌骨轉移患者參與臨床治療的意義在于降低由骨轉移灶引發的疼痛，調節患者各項功能，改善與提升運動功能，以規避骨折等不良事件。內分泌治療、化療、放療、放射性核素治療、雙磷酸鹽類藥物治療、分子靶向等治療方法是本病常用的治療手段。

2　內分泌治療

雄激素敏感性前列腺癌骨轉移者，內分泌治療通常是首選的治療方法〔10〕。當下，通常應用全雄激素阻斷與間歇性雄激素阻斷兩類治療方法。前者的作用機制是削弱并阻斷雄激素對癌細胞的生長促進功能，可以被視為前列腺癌骨轉移晚期患者有效的治療方式，具體應用的藥劑類型是雙側睪丸切除或促黃體生成激素釋放激素類似物加用非甾體類抗雄激素藥物。后者治療手段是以間斷阻斷雄激素為基礎的，將足量的雄激素注射到機體現存的癌細胞內，癌細胞分化能力就會恢復，具備細胞凋亡性能，進而拖延雄激素非依賴細胞生長與發育進程。理論上，采用全雄激素阻斷療法致最大限度的激素依賴性前列腺癌細胞凋亡，而在出現激素非依賴性前列腺癌細胞之前停止。上述治療手段應用于前列腺癌骨轉移患者臨床治療期間，能夠有效管控其病情蔓延速率，減輕患者家庭經濟壓力，優化患者生活質量，提高存活年限〔11〕。

3　原發灶減瘤性前列腺切除術

目前，國內外指南認為局限性前列腺癌接受根治性治療能使患者獲益，而出現骨轉移的患者則建議選擇全身綜合性治療，不推薦包括根治性前列腺切除術和前列腺放療在內的局部治療〔12〕。然而，轉移性前列腺癌的治療觀點正在逐漸更新，以往認為少量骨轉移的前列腺癌已不再是手術的絕對禁忌證。研究提示原發灶減瘤手術對于少量骨轉移患者是可行的，原發灶減瘤手術結合系統性治療可以延長患者的總生存期和無疾病進展生存期，同時手術并發癥并未增加〔13〕。

3.1減瘤性經尿道前列腺切除術行經尿道前列腺切除術治療轉移性雄激素敏感性前列腺癌研究結果顯示〔14〕，減瘤性采用經尿道前列腺切除術治療方法，可以較好地管控轉移性雄激素敏感性前列腺癌患者病情發展進程，盡管此手術僅適用于治療晚期前列腺癌患者伴膀胱出口梗阻或頑固性血尿。雖然該治療方案不能根治前列腺癌，但能有效解除患者的下尿路梗阻癥狀，顯著提高患者的生活質量〔15〕。

3.2減瘤性根治性前列腺切除術腫瘤的產生過程中，往往在一個原發瘤灶中存在多個競爭性亞克隆，這一過程在腫瘤轉移過程中表現最為明顯。通過全基因組測序等方法發現同一患者不同器官位點的轉移灶起源于多個不同細胞克隆，有的呈線性轉移，即原發腫瘤-轉移灶播種；有的呈分支轉移，即轉移灶-轉移灶播種。基于上述事實，轉移性前列腺癌行原發腫瘤灶切除將有助于減少腫瘤負荷及減少線性轉移的發生。相關研究也發現〔16,17〕，減瘤性根治性前列腺切除可以增加轉移性前列腺癌患者的總體生存率和推遲激素抵抗性前列腺癌的進展。

隨著手術經驗的積累，少量骨轉移的前列腺癌患者，如果影像學評估認為原發灶具有切除的可行性，建議盡量最大限度地行原發灶減瘤性前列腺切除術，術后輔以內分泌治療，這樣可以達到最好的治療效果。

4　放射性核素

骨是前列腺癌患者最常見的遠處轉移部位。外反射治療可控制80%單個轉移病灶引起的局限性骨痛，為避免播散性轉移引起的多灶性疼痛可考慮采用骨靶向放射性核素〔18〕。前列腺癌骨轉移具有顯著的成骨性和硬化性特點，放射性核素可以與骨基質配體結合，在骨形成增多的部位聚集。因此，放射性核素更適宜用于前列腺癌骨轉移。大部分親骨性放射性核素(如89Sr、186Re)發射β粒子，僅223Ra發射α粒子。骨改建增多區可選擇性吸收α粒子，進而分解靶區內的雙鏈DNA，223Ra可顯著延長患者生存期，減少阿片類藥物使用劑量。ALSYMPCA試驗顯示，有癥狀的骨轉移性進展期患者經過6個周期223Ra治療后，中位總體生存期獲益5.1個月，首次骨相關事件時間顯著延遲，安慰劑組更多見不良反應〔19〕。因此，223Ra對不伴有內臟轉移的前列腺癌骨轉移患者是較好的選擇。

5　化　療

有臨床實踐研究資料顯示，大概有三成以上的前列腺癌晚期患者適用于內分泌治療方法，并且雄激素敏感性前列腺癌患者采用1～1.5年內分泌治療以后，通常會轉型為去勢抵抗性前列腺癌。化療藥物的應用，實用價值在如下兩方面體現出來：①調整并優化骨密度；②阻礙骨轉移病區中腫瘤細胞增殖發展進程等〔20〕，是去勢抵抗性前列腺癌骨轉移患者有效的治療手段之一。化療通常可以和放射性核素治療協同應用。當下，臨床領域中經常采用的化療計劃是以多西他賽及米托蒽醌為基礎的化療方案。

6　放　療

6.1局部外照射放療外照射放療方法多數被應用在骨轉移灶存在單一或數個位置的患者。可以大幅度降低患者因骨轉移灶引發的疼痛感，降低鎮痛類藥物的服用量，降低病理性骨折時間的發生率，緩解腫瘤對脊髓的壓迫性，優化患者生存與生活質量。盡管如期，其對延長總生存期作用不大。

6.2半身照射放療對絕大多數前列腺癌骨轉移患者而言，放射治療的照射范圍通常為轉移灶局部，但如果轉移灶多發、患者預期生存時間較短，也可以采用半身照射。半身照射主要被用于止痛劑無效，其他治療如內分泌治療、化療、局部放療也無效的多發性骨轉移疼痛劇烈的前列腺癌患者。半身照射的照射范圍為上半身或下半身。半身照射比局部分次照射效果好，疼痛復發少。但半身照射有骨髓抑制、胃腸道反應、放射性肺炎綜合征、低熱等不良反應，故而限制了其在臨床上的廣范使用〔21〕。

7　雙膦酸鹽類藥物治療

雙膦酸鹽類可被細化為不含氮類和含氮類兩類。該類藥物在控制破骨細胞對骨小梁結構損傷與溶解、預防骨轉移腫瘤引發的溶解和吸收現象，并以降低骨質流失量的方式緩解患者的痛苦〔22〕。唑來膦酸為第三代雙膦酸鹽藥物，是含氮雙膦酸鹽，作為一類效能較強的雙膦酸鹽類藥物，也是當下控制骨轉移與抵抗骨吸收程度的藥劑〔23,24〕。美國臨床腫瘤協會(ASCO)將其評價為治療惡性腫瘤骨轉移的一線藥物。唑來膦酸藥物治療方法也可以和內分泌治療、化療、放療等方法共同應用，但是無法控制各類不良反應〔25～27〕。

8　手術治療

手術治療方法的應用宗旨是降低機體中腫瘤負荷、緩解各類臨床癥狀，預防病理性骨折，穩固骨骼系統，恢復與提升負重。腫瘤切除、骨水泥填塞、內固定、外固定等為臨床中常用的手術治療方式。相關臨床實踐研究〔28〕證實，醫者在明確手術適應證與禁忌證的情況下，選用最佳手術方式，對大幅度降低患者疼痛感、優化生活質量、延長壽命等目標的實現還是有很大可能性的。①椎弓根椎體射頻消融術與骨水泥椎體成形術：在患者接受放射治療、內分泌治療等方法以后，疼痛感沒有緩解的椎體前列腺癌骨轉移患者，椎弓根椎體射頻消融及椎體成形術等局部治療方法通常是臨床后續治療期間常用方法。接受該類術式治療的患者，疼痛感緩解、存活率、神經壓迫癥狀改善程度均會有不同程度的優化。為了進一步優化手術治療效果，于骨水泥灌注初期先采用射頻消融術(RFA)栓塞椎旁靜脈叢，以降低骨水泥滲漏與有關并發癥發生率。骨水泥灌注能夠進一步提升椎體生理結構的安穩性，預防SRE〔29〕。②經皮椎體成形術：該類術式是治療椎體病理性骨折的主要辦法之一，現階段其治療效果獲得了醫患的一致肯定。椎體成形術能夠在短期中協助前列腺癌骨轉移患者處理最為急切的癥狀問題，在術后半年中各項癥狀改善顯著。經皮椎體成形術能夠協助患者大幅度降低鎮痛類藥物的服用量，防治繼發性骨折〔30〕，在前列腺癌骨轉移老年群體與體質相對較差的患者中經常被應用。

1Logothetis CJ，Lin SH.Osteoblasts in prostate cancer metastasis to bone〔J〕.Nat Rev Cancer，2005;5:21-28.

2Nam RK，Jewett MA，Klahn MD.Prostate cancer：2.Natural history〔J〕.CMAJ，1998;159(6):685-91.

3Sand F，Gleason DM，Murray R，etal.Long-term efficacy of zoledronic acid for the prevention of skeletal complications in patients with metastatic homaone-refractory prostate cancer〔J〕.J Nad Cancer Inst，2004;96:879-82.

4Adami S.Bisphosphonates in prostate carcinoma〔J〕.Cancer，1997;80:1674-9.

5Clarke NW，McClure J，George NJ.Osteoblost function and osteomalacia in metastatic prostate cancer〔J〕.Eur Urol,1993;24:286-90.

6Clarke NW，McClnre J，George NJ.Morphometric evidence for bone resorption and replacement in prostate cancer〔J〕.Br J Urol，1991;68:74-80.

7Gamem P，Buchs N，Zekri J，etal.Markers of bone turnover for the management of patients with bone metastases from prostate cancer〔J〕.Br J Cancer,2000;82:858-64.

8Demers LM，Costa L，Lipton A.Biochemical markers and skeletal metastasis〔J〕.Cancer，2000;88:2919-26.

9Brown JE，Cook RJ，Major P，etal.Bone turnover markers predictors of skeletal complications in prostate cancer，lung cancer，and other solid tumors〔J〕.J Nad Cancer Inst,2005;97:59-69.

10Buchan NC,Goldenberg SL.Intermittent androgen suppression for prostate cancer〔J〕.Nat Rev Urol,2010;7(10):552-60.

11余凱遠，翁志梁，王思齊，等.間歇性與持續性雄激素阻斷治療晚期前列腺癌療效比較〔J〕.中華泌尿外科雜志，2006;27(11):761-4.

12Mottet N，Bellmunt J，Bolla M，etal.EAU guidelines on prostate cancer.Part Ⅱ：treatment of advanced，relapsing，and castration.resistant prostate cancer〔J〕.Actas Urol Esp，2011;35：565-79.

13Heidenreich A，Pfister D,Porres D.Cytoreductive radical prostatectomy in patients with prostate cancer and low volume skeletal metastases：results of a feasibility and case-control study〔J〕.J Urol，2015;193:832-8.

14Qin XJ，Ma CG，Ye DW，etal.Tumor cytoreduction results in better response to androgen ablation a reliminary report of palliative transurethral resection of the prostate in metastatic hormone sensitive prostate cancer〔J〕.Urol Oncol，2012;30:145-9.

15Crain DS，Amling CL，Kane CJ.Palliative transurethral prostate resection for bladder outlet obstruction in patients with locally advanced prostate cancer〔J〕.J Urol，2004;171:668-71.

16Gundem G，Loo PV，Kremeyer B，etal.The evolutionary history of lethal metastatic prostate cancer〔J〕.Nature,2015;520：353-7.

17Culp SH,Sehellhammer PF,Williams MB.Might men diagnosed with metastatic prostate cancer benefit from definitive treatnlent of the primary tumor?a SEER-based study〔J〕.Eur Urol，2014;65:1058-66.

18Jansen DR,Krijger GC,Kolar ZI,etal.Targeted radiotherapy of bone malignancies〔J〕.Curr Drug Discov Technol,2010;7(4):233-46.

19Goyal J,Antonarakis ES.Bone-targeting radiopharmaceuticals for the treatment of prostate cancer with bone metastases〔J〕.Cancer Lett,2012;323(2):135-46.

20Lee YC,Huang CF,Murshed M,etal.Src family kinase/abl inhibitor dasatinib suppresses proliferation and enhances differentiation of osteoblasts〔J〕.Oncogene,2010;29(22):3196-207.

21Bashir FA,Parry JM,Windsor PM.Use of a modified hemi-body irradiation technique for metastatic carcinoma of the prostate:report of a 10-year experience〔J〕.Clin Oncol(R Coll Radiol),2008;20(8):591-8.

22Stopeck AT,Lipton A,Body JJ,etal.Denosumab compared with zoledronic acid for the treatment of bone metastases in patients with advanced breast cancer:a randomized,double-blind study〔J〕.J Clin Oncol,2010;28(35):5132-9.

23Henneman ZJ,Nancollas GH,Ebetino FH,etal.Bisphosphonate binding affinity as assessed by inhibition of carbonated apatite dissolution in vitro〔J〕.J Biomed Mater Res A,2008;85(4):993-1000.

24Gnant M,Clézardin P.Direct and indirect anticancer activity of bisphosphonates:a brief review of published literature〔J〕.Cancer Treat Rev,2012;38(5):407-15.

25Wirth M,Tammela T,Cicalese V,etal.Prevention of bone metastases in patients with high-risk nonmetastatic prostate cancer treated with zoledronic acid:efficacy and safety results of the Zometa European Study(ZEUS)〔J〕.Eur Urol,2015;67(3):482-91.

26Morgan C,Lewis PD,Jones RM,etal.The in vitro anti-tumour activity of zoledronic acid and docetaxel at clinically achievable concentrations in prostate cancer〔J〕.Acta Oncol,2007;46(5):669-77.

27Algur E,Macklis RM,H?feli UO.Synergistic cytotoxic effects of zoledronic acid and radiation in human prostate cancer and myeloma cell lines〔J〕.Int J Radiat Oncol Biol Phys,2005;61(2):535-42.

28Patchell RA,Tibbs PA,Regine WF,etal.Direct decompressive surgical resection in the treatment of spinal cord compression caused by metastatic cancer:a randomised trial〔J〕.Lancet,2005;366(9486):643-8.

29Lane MD,Le HB,Lee S,etal.Combination radiofrequency ablation and cementoplasty for palliative treatment of painful neoplastic bone metastasis:experience with 53 treated lesions in 36 patients〔J〕.Skeletal Radiol,2011;40(1):25-32.

30Katsanos K,Sabharwal T,Adam A.Percutaneous cementoplasty〔J〕.Semin Intervent Radiol,2010;27(2):137-47.