胰腺纖維化的影像診斷現(xiàn)狀及研究進(jìn)展

劉艷清，石 喻，郭啟勇

（中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院放射科，遼寧 沈陽 110004）

目前，臨床上胰腺纖維化是由急慢性胰腺炎、胰腺腫瘤等多種胰腺疾病所致的胰腺損傷修復(fù)的重要病理過程。慢性胰腺炎（Chronic pancreatitis，CP）是導(dǎo)致胰腺纖維化發(fā)生的最主要原因，隨著胰腺纖維化程度的加重，腺泡細(xì)胞破壞加重，進(jìn)而胰腺內(nèi)、外分泌功能減低，乃至完全損毀，甚至誘發(fā)胰腺癌[1]。2015年Nature review報(bào)告顯示[2-3]，胰腺纖維化分期對評價CP的進(jìn)展及預(yù)后具有重要意義，此外，胰腺癌的癌旁組織常呈現(xiàn)出大量基質(zhì)纖維化，胰腺纖維化與胰腺癌的基質(zhì)形成、進(jìn)展及轉(zhuǎn)移同樣密切相關(guān)，臨床對胰腺纖維化的整體認(rèn)識尚淺[4]。活組織檢查是診斷胰腺纖維化的金標(biāo)準(zhǔn)，但由于其技術(shù)條件的限制，未在臨床廣泛應(yīng)用[5]，胰腺功能學(xué)檢查也由于檢查過程痛苦及檢查結(jié)果陽性率低而很少被臨床采用[5-7]。影像學(xué)檢查由于其客觀、安全無創(chuàng)、可重復(fù)性高的特點(diǎn)，在整體評估方面具有良好的臨床應(yīng)用前景。現(xiàn)就臨床常用的胰腺纖維化影像學(xué)評價方法進(jìn)行綜述。

1 胰腺纖維化的發(fā)生機(jī)制及病理分期

胰腺纖維化的病理改變主要為細(xì)胞外基質(zhì)成分（如膠原、蛋白聚糖、糖蛋白以及彈性蛋白等）在胰腺內(nèi)的大量沉積。慢性損傷導(dǎo)致的細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生及降解的失衡是胰腺纖維化發(fā)生發(fā)展的主要機(jī)制。胰腺星形細(xì)胞（Pancreatic stellate cells，PSCs）的活化，促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)（Extracellular matrix，ECM）合成，是近年來醫(yī)學(xué)界對于胰腺纖維化形成的普遍認(rèn)識[8]。正常胰腺組織中，PSCs呈梭形或星形，胞漿內(nèi)含大量維生素A脂滴，表現(xiàn)為靜止?fàn)顟B(tài)；處于靜止?fàn)顟B(tài)的PSCs受到細(xì)胞因子、氧化應(yīng)激、毒素及細(xì)胞壓力等刺激后被激活成肌纖維母細(xì)胞（Myofibroblast，MFB），進(jìn)而細(xì)胞內(nèi)視黃醇類物質(zhì)消失，細(xì)胞遷移，增殖活躍，釋放各種細(xì)胞因子，產(chǎn)生大量ECM，最終導(dǎo)致胰腺纖維化的發(fā)生。根據(jù)纖維條索的沉積部位，胰腺纖維化可分為小葉間（小葉周圍）纖維化、小葉內(nèi)纖維化及導(dǎo)管周圍纖維化，不同病因引起的膠原纖維沉積部位有所差別，Kl?ppel等[9]研究顯示，酒精導(dǎo)致胰腺小葉及小葉周圍纖維化，自身免疫原因表現(xiàn)為導(dǎo)管周圍和小葉間質(zhì)纖維化，阻塞性病變表現(xiàn)為小葉內(nèi)纖維化。組織學(xué)檢查是診斷胰腺纖維化的金標(biāo)準(zhǔn)，盡管目前國際上尚無統(tǒng)一的胰腺病理纖維化分期標(biāo)準(zhǔn)，但普遍分為輕度纖維化（F1），中度纖維化（F2）及重度纖維化（F3）3 個水平。Ammann 分期[10]依據(jù)小葉間及小葉內(nèi)纖維化程度之和進(jìn)行評定：小葉間結(jié)締組織量無沉積、輕度沉積、中度或重度沉積分別記為0，1和2分，小葉內(nèi)結(jié)締組織量亦分別記為0，1和2分，最終計(jì)分總和0～2分為無纖維化，3和4分為有纖維化；Kloppel和Maillet[11]將纖維化分為1～6分，纖維化評分為1分（0～39%局灶性纖維化）或2分（40%～79%局灶性纖維化）定義為輕度纖維化，3分（80%～100%局灶性纖維化）或4分（0～39%彌漫性纖維化）定義為中度纖維化，5分（40%～79%彌漫性纖維化）或6分（80%～100%彌漫性纖維化）被定義為重度纖維化；Wellner等[12]則分為輕度：導(dǎo)管周圍纖維化（F1），中度：小葉間隔明顯纖維化（F2）及重度：小葉內(nèi)纖維化伴結(jié)構(gòu)破壞（F3）。

2 傳統(tǒng)影像學(xué)檢查

2.1 CT及MRI

胰腺纖維化在傳統(tǒng)CT檢查中主要表現(xiàn)為胰腺腺體增大或萎縮，胰管擴(kuò)張，實(shí)質(zhì)鈣化等改變。Sinha等[13]對比分析胰腺CT檢查中多種指標(biāo)，結(jié)果顯示實(shí)質(zhì)性鈣化是胰腺嚴(yán)重纖維化的一個獨(dú)立預(yù)測因子；而鈣化數(shù)量大于10，預(yù)測胰腺纖維化具有更高的準(zhǔn)確性。但是對于早期胰腺纖維化，以上檢查并無特征性表現(xiàn)，出現(xiàn)以上改變時往往胰腺纖維化已經(jīng)到了晚期，因而形態(tài)學(xué)改變對胰腺纖維化早期診斷意義不大。

MRI平掃具有良好的組織分辨率，可以非常清晰的顯示組織的解剖結(jié)構(gòu)及病理改變，胰腺腺泡水蛋白酶減少或消失所致的胰腺纖維化在MRI上表現(xiàn)為抑脂T1WI及T2WI序列的低信號。Noda等[14]對26例接受胰腺切除的胰腺或膽道惡性腫瘤患者胰腺進(jìn)行1.5T MRI評估，計(jì)算T1WI同反相位、T2WI及DWI圖像上的胰-肌信號強(qiáng)度比（Signal intensity ratio，SIR），結(jié)果表明胰腺纖維化級別與同相位及反相位T1加權(quán)圖像上的 SIR 均呈負(fù)相關(guān)（r=-0.67，P=0.000 2；r=-0.47，P=0.019）。同時，Yoon 等[15]在回顧性研究 165 例患者 T1圖像胰-肌信號強(qiáng)度比時得出同樣的結(jié)果，SIR與胰腺纖維化等級呈負(fù)相關(guān)（r=-0.29，P＜0.001）。因而 T1加權(quán)圖像上的胰-肌信號強(qiáng)度比可能成為胰腺纖維化的潛在生物標(biāo)志物。

2.2 增強(qiáng)CT與增強(qiáng)MRI檢查

目前增強(qiáng)CT評價胰腺纖維化相關(guān)研究的文獻(xiàn)報(bào)道并不多。臨床研究表明，軟胰腺是導(dǎo)致胰十二指腸吻合術(shù)失敗最主要的危險因素[16]，而纖維化將增加胰腺腺體組織的硬度，進(jìn)而降低術(shù)后胰瘺的風(fēng)險。Hashimoto等[17]對157例胰腺腫瘤患者術(shù)前雙相增強(qiáng)CT進(jìn)行回顧性分析，胰腺腫瘤遠(yuǎn)端組織的CT衰減值比（晚期強(qiáng)化/早期強(qiáng)化∶（L/E）比）與胰腺纖維化程度呈正相關(guān)，手術(shù)吻合失敗組的纖維化程度明顯低于正常組，因而L/E比結(jié)合多因素分析對臨床外科醫(yī)生評價胰腺術(shù)后胰瘺風(fēng)險具有重要意義。

近年來，CT灌注成像（Computed tomography perfusion，CTP）作為一種新興的功能學(xué)成像方法，可以從血流動力學(xué)方面顯示病變的灌注特征，經(jīng)靜脈注射造影劑后，對所選區(qū)域進(jìn)行連續(xù)動態(tài)掃描，從而獲得時間-密度曲線，再根據(jù)時間-密度曲線計(jì)算感興趣區(qū)的灌注參數(shù)值。目前，CT灌注成像主要用于胰腺病灶的定位、良惡性的鑒別、胰腺炎壞死程度的判定等[18]，胰腺纖維化是纖維組織增生的結(jié)果，病變區(qū)域血供相應(yīng)減少，但CT灌注參數(shù)與纖維化程度間的關(guān)系還有待進(jìn)一步研究。

動態(tài)增強(qiáng)磁共振（Dynamic contrast enhanced MRI，DCE-MRI）中，由于乏血管的纖維肉芽組織的增生，胰腺纖維化的動脈早期強(qiáng)化程度明顯低于靜脈早期，胰腺纖維化區(qū)無強(qiáng)化或輕度強(qiáng)化。Tajima等[19]將動態(tài)對比增強(qiáng)磁共振成像獲得的胰腺時間-信號強(qiáng)度曲線（Time intensity curve，TIC）用于胰腺纖維化程度的評估，具有快速上升至峰值隨后快速下降的胰腺TIC是無纖維化的正常胰腺的特征，具有緩慢上升到峰值，隨后緩慢下降或達(dá)到平穩(wěn)期的胰腺TIC提示纖維化胰腺，結(jié)果表明正常無纖維化胰腺組織與F2、F3期纖維化胰腺組織TIC指標(biāo)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.001），然而TIC對于胰腺纖維化的預(yù)測只局限在有無纖維化的粗略評估水平，但術(shù)前對患者進(jìn)行胰腺纖維化程度的有效評估，可極大的避免術(shù)后胰瘺的發(fā)生。

3 彈性成像

3.1 超聲彈性成像

實(shí)時剪切波彈性成像（Shear wave elastography，SW-EG）作為超聲彈性成像的新技術(shù)，可以對組織彈性分布特征進(jìn)行定性、定量的評價。Kuwahara等[20]利用SW-EG對127例正常胰腺實(shí)質(zhì)進(jìn)行多次重復(fù)測量取彈性值中值，定義為彈性模量（Pancreatic elastic modulus，PEM），結(jié)果證實(shí)正常胰腺頭、體、尾的PEM結(jié)果一致（P=0.554）；且具有良好的可重復(fù)性；另外對53例術(shù)前接受SW-EG的患者進(jìn)一步比照術(shù)后腫瘤遠(yuǎn)端胰腺實(shí)質(zhì)纖維化分期（F0～F4），結(jié)果顯示PEM與組織學(xué)胰腺纖維化階段之間存在較顯著的正相關(guān)性（r=0.63，P＜0.001），SW-EG診斷胰腺纖維化的受試者工作特征曲線下面積為 0.85（≥輕度），0.84（≥中度）和 0.87（重度）。SW-EG 可以準(zhǔn)確、快速、可重復(fù)、非侵入性地用于胰腺纖維化的分期，具有很好的發(fā)展前景。

超聲內(nèi)鏡彈性成像（Endoscopic ultrasound elastography，EUS-EG）技術(shù)作為一種模擬活組織檢查的新方法，在胰腺病變定量分析中已較為成熟[21]。Itoh等[22]前瞻性收集了6年內(nèi)患胰腺腫瘤并接受胰腺切除術(shù)的患者58例，術(shù)前對胰腺腫瘤遠(yuǎn)端正常胰腺組織行EUS-EG檢查，與術(shù)后相應(yīng)位置的胰腺殘端組織學(xué)纖維化分級進(jìn)行比較，結(jié)果所測彈性值對于區(qū)分胰腺纖維化F1～F3期的受試者工作特性曲線下面積均為0.90，因此通過分析EUS-EG圖像可以準(zhǔn)確地診斷胰腺纖維化。相比于SW-EG，EUS-EG在胰腺纖維化分期中的診斷效能更高，但受其侵入性操作技術(shù)及患者耐受情況的限制，暫未在臨床得到廣泛的應(yīng)用。

3.2 磁共振彈性成像

磁共振彈性成像是能夠通過發(fā)射脈沖機(jī)械波，實(shí)現(xiàn)對組織器官彈性或硬度的無創(chuàng)性定量測量[23]。Shi等[24]、安訸等[25]研究成果已初步論證胰腺磁共振彈性成像結(jié)果的穩(wěn)定可靠，并志愿者及患者獲得良好的時間及觀察者可重復(fù)性。在40 Hz較60 Hz成像有較低的胰-肝比，能更好的區(qū)分胰腺與肝臟，成像效果較好。磁共振彈性成像被認(rèn)為是目前敏感度和特異度最高的無創(chuàng)性肝纖維化診斷方法，相比于超聲彈性成像，磁共振彈性成像具有更多優(yōu)勢，不受肥胖、腹水的影響[26]。然而在胰腺纖維化研究中尚屬空白，有待未來進(jìn)一步研究。

4 磁共振功能成像

磁共振彌散加權(quán)成像（Diffusion weighted imaging，DWI）是一項(xiàng)無創(chuàng)性測量分子水平質(zhì)子運(yùn)動的成像方法，可以用來評價生物體內(nèi)水分子擴(kuò)散運(yùn)動的狀態(tài)。DWI常用的參數(shù)為表觀擴(kuò)散系數(shù)（Apparent diffusion coefficient，ADC），由于胰腺纖維化時膠原及蛋白等沉積、纖維組織生成增多、含水量減低等病理改變導(dǎo)致水分子擴(kuò)散受限，故ADC值較正常胰腺實(shí)質(zhì)低。Frθkjr等[27]在慢性胰腺炎患者中進(jìn)行包括DWI的磁共振胰膽管造影的研究表明，ADC值因組織的纖維變性而受到限制（P=0.000 3）。Tanaka 等[28]也得出相似的結(jié)論，胰腺纖維化等級與ADC值呈負(fù)相關(guān)。近年來，一些研究者將體素內(nèi)不相干運(yùn)動（Intravoxel incoherent motion，IVIM）亦應(yīng)用于胰腺纖維化的診斷中，定量測量參數(shù)包括真性擴(kuò)散系數(shù)D值、灌注相關(guān)擴(kuò)散系數(shù)D*值和灌注分?jǐn)?shù)f值，Yoon等[15]回顧性研究165例術(shù)前接受IVIM成像的患者，評價其在胰腺纖維化定量中的診斷性能，用組織學(xué)分析作為參考標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果顯示晚期纖維化（F2，F(xiàn)3） 患者的 D* 值（P=0.004）、f值（P＜0.001）較早期纖維化（F0，F(xiàn)1）患者低，IVIM 可以得出胰腺纖維化的定量信息。基質(zhì)反應(yīng)是導(dǎo)致胰腺癌和慢性胰腺炎纖維化的最特征性的組織病理學(xué)特征，與健康胰腺組織相比纖維化程度增加，并且在放射及化學(xué)療法期間進(jìn)一步增加纖維化進(jìn)程。Klauss等[29]利用IVIM成像研究數(shù)據(jù)表明D不直接與纖維化程度相關(guān)，與健康組織相比，D在中度纖維化中減小，但當(dāng)存在嚴(yán)重纖維化時增大，所以D值的初始減小可能成為胰腺疾病有效治療的評價指標(biāo)，而f和ADC值在F2和F3期纖維化間沒有顯著差異。綜上，D*、f及ADC值診斷胰腺纖維化的效能尚不確定，有待未來進(jìn)一步研究。

胰泌素增強(qiáng)MR胰膽管造影（Secretin-enhanced magnetic resonance cholangiopancreatography，S-MRCP）采用胰泌素刺激胰腺分泌，清晰展現(xiàn)胰管分支，并獲得時間-胰液分泌量曲線，進(jìn)而評價胰腺外分泌功能的變化，該方法有助于CP的早期發(fā)現(xiàn)及功能評估[30]，通過對外分泌功能的進(jìn)一步研究，或可對胰腺纖維化的早期診斷發(fā)揮一定的作用，其Meta分析結(jié)果表明[31]，S-MRCP評價胰腺外分泌功能的匯總敏感度79%，特異度91%，曲線下面積為0.918。

磁共振擴(kuò)散峰度成像（Diffusion kurtosis imaging，DKI）是在DWI技術(shù)基礎(chǔ)上的延伸[32]，由于生物體內(nèi)水分子的擴(kuò)散運(yùn)動相對復(fù)雜，并不完全符合高斯分布，因而以非高斯運(yùn)動模型為基礎(chǔ)的擴(kuò)散峰度成像能更好的體現(xiàn)生物體內(nèi)微環(huán)境的變化[33-34]。DKI作為MR成像新技術(shù)，近年來已逐步應(yīng)用于腹部，Anderson等[35]小鼠肝離體纖維化模型研究結(jié)果表明，肝纖維化程度與DKI模型所獲取的參數(shù)具有明顯的相關(guān)性。然而，尚未有DKI技術(shù)在胰腺纖維化研究中的相關(guān)報(bào)道，基于該技術(shù)對水分子擴(kuò)散運(yùn)動的真實(shí)、準(zhǔn)確反映，在未來將有廣闊的研究前景。

5 總結(jié)與展望

胰腺纖維化的影像學(xué)診斷方式多種多樣，但多數(shù)還僅局限于中到重度纖維化與正常胰腺的鑒別診斷中。SW-EG作為一項(xiàng)新興的技術(shù)在操作及無創(chuàng)方面更具優(yōu)勢，EUS-EG對組織的顯示所受干擾最小，因而在胰腺纖維化診斷的方面準(zhǔn)確性較高，而MRE在胰腺纖維化診斷方面尚屬空白，具有很好的發(fā)展前景。IVIM-DWI成像的灌注分?jǐn)?shù)對診斷胰腺纖維化意義較大，DKI技術(shù)也具有其獨(dú)特的優(yōu)勢，尚需進(jìn)一步研究。對于胰腺腫瘤患者，如采用多模態(tài)增強(qiáng)CT及增強(qiáng)MR評價胰腺纖維化程度，可初步評估纖維化程度，進(jìn)而有助于預(yù)測術(shù)后胰瘺的風(fēng)險。不同影像檢查方法各有其優(yōu)勢，應(yīng)根據(jù)臨床需求選擇簡便易行的檢查方式，為患者提供合理的診斷及治療，對改善患者預(yù)后具有重要意義。