金屬離子與阿爾茨海默病的關(guān)系研究進(jìn)展

宋磊 付毅敏 李華

阿爾茨海默病(AD)是最常見的一種神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，其發(fā)生和進(jìn)展緩慢，是一種與年齡有關(guān)的疾病。第1例AD報道于1906年，之后的報道顯示，AD患病人數(shù)逐年增多，預(yù)計(jì)到2050年全世界將有1.15億人患病。AD嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，也給其家人和社會帶來了沉重的負(fù)擔(dān)。AD臨床表現(xiàn)多為理解判斷力下降、進(jìn)行性認(rèn)知功能及記憶力衰退，甚至出現(xiàn)精神異常。該病患病率、病死率較高，已經(jīng)成為一種可以與心腦血管疾病、腫瘤相提并論的“殺手”疾病。因此，研究AD的發(fā)病機(jī)制、預(yù)防及治療方法具有深遠(yuǎn)意義。

AD是一種多病因疾病，與生活方式、遺傳基因、環(huán)境因素等有關(guān)。AD的主要病理特征為老年斑形成，老年斑的主要成分為β淀粉樣蛋白(Aβ)聚集、Tau蛋白相關(guān)的神經(jīng)元纖維纏結(jié)(NFTs)、神經(jīng)元減少等[1]。目前公認(rèn)的核心機(jī)制是Aβ學(xué)說，AD患者腦中堆積的過量Aβ對成熟的神經(jīng)元產(chǎn)生毒性作用，并且可以激活炎性因子引起腦部炎癥及細(xì)胞凋亡，從而影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能[2]。近年來，關(guān)于金屬離子對AD致病因素的研究逐漸增多，金屬離子穩(wěn)態(tài)失衡與AD發(fā)病有關(guān)[3]。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，銅離子(Cu2+)、鋅離子(Zn2+)、鋁離子(Al3+)、鐵離子(Fe3+)與AD的發(fā)病有關(guān)，這些金屬離子存在于海馬、大腦皮層等部位，參與AD的病理過程，包括Aβ的形成、Tau蛋白的磷酸化及NFTs的形成。

1 金屬離子與AD發(fā)生的關(guān)系

1.1 銅離子銅是維持人體正常生理功能的微量元素，是許多酶和蛋白保持活性的必需元素，而這些酶的功能障礙會影響神經(jīng)系統(tǒng)的正常結(jié)構(gòu)和生理功能。銅可以影響Aβ多肽水平，可以增加淀粉樣蛋白前體(APP)分泌，同時抑制Aβ生成，細(xì)胞外Cu2+可以通過與Aβ親水N端結(jié)合，誘導(dǎo)Aβ聚集狀態(tài)改變，導(dǎo)致氧化應(yīng)激加強(qiáng)，從而加速神經(jīng)細(xì)胞死亡[4]。也有研究顯示，金屬離子銅、鋅、鐵在Aβ中的含量明顯增高，銅可以加重AD患者Aβ聚集和老年斑形成[5]。AD患者血清銅和銅藍(lán)蛋白水平的變化，也提示銅參與AD的發(fā)病，銅離子的平衡失調(diào)是導(dǎo)致AD發(fā)生的重要原因之一。宮平等[6]通過ThT熒光檢測方法，證實(shí)了Cu2+可增強(qiáng)對乙酰膽堿酯酶(AChE)誘導(dǎo)Aβ纖絲形成和聚集作用。銅缺乏也可以導(dǎo)致腦灰質(zhì)和白質(zhì)變性，腦組織萎縮，進(jìn)而導(dǎo)致嗜睡、運(yùn)動障礙，以及中樞神經(jīng)細(xì)胞功能障礙[7-8]。

1.2 鐵離子鐵在腦組織中蓄積較高，特別是在基底神經(jīng)節(jié)區(qū)。神經(jīng)元、小膠質(zhì)細(xì)胞均含有較多的鐵[9]。鐵缺乏可導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘改變，影響神經(jīng)元信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，影響記憶和認(rèn)知能力。AD患者腦組織中有過量沉積的鐵。有研究顯示，老年斑中Fe3+異常升高，進(jìn)而介導(dǎo)活性氧(ROS)氧化損傷，啟動神經(jīng)元的多種凋亡途徑[10]。鐵離子也會影響Tau蛋白的磷酸化和聚集，可導(dǎo)致Tau蛋白磷酸化中細(xì)胞通路破壞。有研究表明，鐵螯合劑可以阻止Aβ聚集、調(diào)控Tau蛋白磷酸化關(guān)鍵酶的通路，能明顯減少AD小鼠腦內(nèi)老年斑數(shù)量，從而改善記憶和認(rèn)知功能。鐵離子上升可以導(dǎo)致細(xì)胞程序性死亡[11]。Tau蛋白缺乏的動物腦部也出現(xiàn)了鐵離子沉積，而Tau蛋白缺失小鼠出現(xiàn)AD類似癥狀[12-13]。

1.3 鋅離子Zn2+在體內(nèi)含量僅次于鐵，是人體多種酶的激活因子。鋅可以抑制體內(nèi)脂肪的過氧化應(yīng)激反應(yīng)，Cu2+、Zn2+與AChE共存于Aβ斑塊中，Zn2+可能是誘導(dǎo)其聚集的主要化學(xué)因子。

1.4 鋁離子腦內(nèi)鋁含量增高可導(dǎo)致乙酰膽堿活性下降，從而出現(xiàn)膽堿能神經(jīng)功能受損，引起AD的發(fā)生。Al3+與神經(jīng)末端的蛋白質(zhì)結(jié)合后，會阻礙神經(jīng)信號傳遞，也可以造成神經(jīng)細(xì)胞的氧化應(yīng)激損傷，導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)退化。有實(shí)驗(yàn)顯示，高劑量鋁可導(dǎo)致腦細(xì)胞髓鞘樣結(jié)構(gòu)增多，可能與抑制了神經(jīng)細(xì)胞的抗氧化能力有關(guān)[14]，鋁在腦內(nèi)蓄積可引起大腦神經(jīng)元退化、記憶力及智力衰退。

2 金屬離子與AD關(guān)系的臨床研究

一項(xiàng)臨床對照試驗(yàn)研究顯示，與健康對照組相比，AD患者的海馬和顳葉下皮質(zhì)中鐵和鋁的沉積明顯升高[15]。臨床研究顯示，銅離子代謝失常與AD有關(guān)[16]。有學(xué)者提出，盡管鋁的吸收很低而腎臟排泄能力很強(qiáng)，但由于人類在生產(chǎn)生活中廣泛使用鋁制品，因此，必須高度重視鋁相關(guān)毒性[17]。透析患者容易發(fā)生鋁離子失衡，繼發(fā)多種腦病、貧血和骨病。臨床對照研究結(jié)果顯示，低劑量鋁金屬對AD發(fā)病的影響與性別和遺傳差異有關(guān)。有研究結(jié)果顯示，AD患者杏仁核的神經(jīng)纖維中鐵、鋅含量高于正常受試者，杏仁核邊緣銅含量高于正常受試者[18]；AD患者病灶處鋁金屬含量高于正常健康人[19]。一項(xiàng)基于病例對照研究的薈萃分析結(jié)果顯示，血清銅水平與AD的發(fā)生風(fēng)險呈正相關(guān)[20]。

3 AD的藥物治療

AD的經(jīng)典治療藥物主要是包括膽堿酯酶抑制劑[21]和競爭性谷氨酸受體拮抗劑等[22]。近年來，金屬螯合劑逐漸受到了越來越多的重視，此類藥物通過螯合劑分子與金屬離子的強(qiáng)結(jié)合作用，將金屬離子包合到螯合劑內(nèi)部，從而變成穩(wěn)定而分子量更大的化合物。螯合劑比一般混合物穩(wěn)定，阻止了金屬離子對神經(jīng)系統(tǒng)的作用，可用于解毒等。用于治療AD的螯合劑要能通過血腦屏障，并對Cu2+、Zn2+等金屬離子具有中等親和力和選擇性，螯合劑的親和力太強(qiáng)就會破壞機(jī)體的正常功能。用于治療AD的氯碘羥喹及其8-羥基喹啉衍生物，是一種具有單一螯合功能的螯合劑，氯碘羥喹是該類藥物的代表，該藥可以與金屬離子適當(dāng)鰲合，實(shí)驗(yàn)研究顯示，該藥有減輕大鼠AD癥狀的作用。

4 臨床篩查和健康教育

開展臨床篩查和健康教育是基層醫(yī)療衛(wèi)生工作者的重要任務(wù)。目前，AD的發(fā)病率呈逐漸升高趨勢，因此，廣泛開展AD的臨床篩查和健康教育，對實(shí)現(xiàn)關(guān)口前移、重心下沉，全面加強(qiáng)AD的防治具有重要意義。

4.1 健康篩查AD的篩查對于該病的早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療具有重要意義。基層醫(yī)療衛(wèi)生工作者在工作中應(yīng)主動為高危人群和可疑對象(出現(xiàn)理解判斷力下降、進(jìn)行性認(rèn)知功能及記憶力衰退，甚至出現(xiàn)精神異常)提供篩查服務(wù)。簡明精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)是一種簡便易行的篩查方法。對于疑似患者應(yīng)及時轉(zhuǎn)診到上級醫(yī)院，開展進(jìn)一步的系統(tǒng)診治。

4.2 健康教育目前，已有證據(jù)證明金屬離子與AD的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，但尚缺乏大規(guī)模多中心的臨床試驗(yàn)。這主要是因?yàn)樾┝拷饘俚亩拘宰饔眯枰M(jìn)行長時間的隨訪觀察才能得以發(fā)現(xiàn)，而其致病率又相對較低。在這種情況下，基層醫(yī)生在開展健康教育時要嚴(yán)格基于已有證據(jù)，把握好尺度，健康教育的重點(diǎn)主要包括以下兩個方面。①對于金屬元素，既要避免過度攝入(如減少鋁制品廚具的使用，避免過量攝入炸油條用的明礬)，又要保證營養(yǎng)供應(yīng)(如適量攝入堅(jiān)果)。金屬元素是人體的必需營養(yǎng)物質(zhì)，具有保持血液酸堿和離子平衡、參與內(nèi)分泌、促進(jìn)性腺發(fā)育、調(diào)節(jié)糖代射、協(xié)助營養(yǎng)物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)等重要作用。金屬元素的重要補(bǔ)充途徑就是攝入堅(jiān)果。2016年，國家衛(wèi)計(jì)委疾控局發(fā)布的最新版《中國居民膳食指南(2016)》建議，中國成人每天攝入大豆和堅(jiān)果25～35 g，過量攝入可能會造成超重和肥胖，加重代謝負(fù)擔(dān)。如果機(jī)體存在代謝障礙，則還有可能造成體內(nèi)金屬蓄積帶來的健康問題；烹飪時最好使用鐵鍋，盡量不要使用鋁鍋；避免過量食用明礬。②發(fā)現(xiàn)AD癥狀要及時求助于醫(yī)生。AD的臨床癥狀包括理解判斷力下降、進(jìn)行性認(rèn)知功能及記憶力衰退，嚴(yán)重時甚至出現(xiàn)精神異常。這些臨床癥狀有時與輕微腦卒中的臨床表現(xiàn)類似，僅憑臨床表現(xiàn)難以區(qū)分。這時，應(yīng)及時到醫(yī)院就診，進(jìn)行全面系統(tǒng)診斷和治療。對于高危人群(高齡、有家族史)更要加強(qiáng)宣傳教育，提高警惕。

5 小結(jié)

隨著年齡的增高，人體對金屬離子的代謝能力下降，造成神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)金屬離子濃度增高，產(chǎn)生神經(jīng)系統(tǒng)毒性，促進(jìn)了AD的發(fā)生。越來越多的研究證明，Cu2+、Fe3+、Zn2+、Al3+等微量金屬離子參與了AD患者腦β淀粉樣蛋白、Tau蛋白過磷酸化過程之中。作為基層醫(yī)生，應(yīng)充分重視金屬離子對AD的致病作用，在AD的預(yù)防、篩查、健康教育方面發(fā)揮好“健康守門人”的作用。

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