終末期腎病患者認知功能損傷的靜息態功能MRI研究進展

謝 青，敬 麗，伍建林

(大連大學附屬中山醫院放射科，遼寧 大連 116001)

終末期腎病(end-stage renal disease， ESRD)是指腎小球濾過率<15 ml/(min·1.73 m2)或慢性腎衰竭發展至腎功能持續低于10%、需進行永久性腎臟替代治療的階段。腎移植及透析(血液透析、腹膜透析)是目前ESRD的永久治療方法。流行病學調查[1]顯示，目前全世界通過透析或腎移植替代治療的ESRD患病人數每年以7%的速度持續增長，超過世界人口每年增長率的1%。ESRD患者是認知障礙的高危人群，其發生率約16%～38%[2]，主要表現為注意力、記憶力、執行功能、信息處理速度及智能水平下降，嚴重者可進一步發展為器質性病變，如腎性腦病、癡呆、滲透性髓鞘溶解及多動腿綜合征等[3-4]。本文對ESRD患者認知損傷的神經病理學機制及靜息態功能MRI(resting-state functional MRI， rs-fMRI)在認知損傷診斷中的研究現狀及進展進行綜述。

1 ESRD認知功能損傷的病理機制

導致ESRD患者認知障礙的因素十分復雜，確切病理機制不明，可能與以下幾種致病因素有關。

1.1 神經毒素作用 ESRD患者長期處于體內代謝物堆積、中間代謝物紊亂、水電解質失衡、激素紊亂及神經興奮性和抑制性遞質失衡等狀態中[4]。上述物質異常聚集可作為神經毒素而引起患者系列臨床癥狀，但其引起ESRD認知損傷的詳細機制尚不明確，可能與下列因素有關：①胍基化合物激活中樞神經系統N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體及抑制γ-氨基丁酸(GABA)神經能遞質，致細胞外大量Ca2+內流，從而引起細胞結構破壞或死亡[4]；②胍基琥珀酸對轉酮酶(戊糖磷酸途徑的硫胺素依賴性酶，具有維護髓磷脂穩定的作用)有抑制作用，從而引起神經細胞脫髓鞘改變[4]；③細胞內Na+升高及甲胍對突觸遞質的抑制作用，致Na+/K+泵活性降低，從而引起細胞能量供給不足，繼而導致腦功能損傷[5]；④激素紊亂，如甲狀旁腺激素水平升高，促進組織對Ca2+攝取，從而影響細胞內代謝和酶促反應[4]。ESRD由多種因素所致，目前尚未發現確切的單一致病因素。

1.2 腦血管性病變 ESRD患者尤其是透析患者中，腦血管性病變(如腦梗死、動脈粥樣硬化、微出血及腦白質病變等)的發病率明顯升高[6]，可能與導致腎衰竭的基礎病變有關，如糖尿病、高血壓病等，也可能與腎衰竭后的貧血狀態、體內毒素堆積、代謝紊亂及透析中電解質穩態的急劇變化有關。腦血管性病導致的癡呆是老年人認知障礙的主要因素，尤其是ESRD患者，發病率可達4.2%[7]，且多為梗死型癡呆，腦梗死后認知功能損傷發病率較梗死前升高1倍[8]。

1.3 腎透析及腎移植 盡管部分ESRD患者經透析或腎移植后認知功能損傷可得到緩解與好轉，但仍有部分患者癥狀無改善，甚至可出現新癥狀，如透析性癡呆或排斥性腦病等。已有研究[4,9-10]顯示，腎透析可加重部分ESRD患者的認知功能損傷，但其致病機制尚不清楚。

2 ESRD認知功能損傷rs-fMRI研究進展

自1995年Biswal等[11]應用rs-fMRI研究神經運動網絡的低頻自發活動以來，該技術經多年發展，已廣泛用于研究各種疾病引起的腦功能異常。ESRD患者認知功能損害與腦功能活動異常密切相關，理論上rs-fMRI均可較敏感地發現和檢出局部及多個腦區認知功能發生的異常改變，從而有助于臨床早期診斷和治療。

rs-fMRI的分析方法主要分為功能分離和功能整合兩類，前者主要研究單個體素或局部區域信號的特點，反映局部腦區神經活動的強度及與其他腦區的同步性；后者關注不同腦區之間的關聯性，通過研究多個時間序列信號之間的相互關聯反映不同腦區之間的相互作用，從而反映病理或生理情況下腦網絡連接的情況。目前，研究ESRD常用的功能分離分析法主要包括局域一致性(regional homogeneity， ReHo)、低頻振幅(amplitude of low frequency fluctuation， ALFF)及比率低頻振幅法(fractional amplitude of low frequency fluctuation， fALFF)等；功能整合分析法主要包括線性相關分析、獨立成分分析(independent component analysis, ICA)和圖論法[12-13]。

2.1 rs-fMRI功能分離分析法及其應用

2.1.1 ReHo 2004年Zang等[14]提出ReHo方法，通過計算腦內每個體素與其相鄰27個體素之間的肯德爾和諧系數，得到該體素的ReHo值，以度量局部腦區功能同步的程度。ReHo在時間維度上(秩序)和空間維度上(均值濾波)采用了降噪處理，對時間噪聲和空間噪聲表現出良好的穩健性，且對樣本分布無具體要求，適用性較高。Liang等[15]發現ESRD患者雙側額頂顳葉ReHo值顯著低于健康對照組，且伴有輕度認知障礙者較無認知障礙者右側頂下小葉、內側額葉及左側楔前葉ReHo值進一步降低，提示ESRD患者大腦默認網絡(default mode network， DMN)存在異常腦活動，且與認知障礙程度相關。此外，Chen等[16]發現ESRD患者ReHo減低腦區位于雙側額頂顳葉，且血液透析患者較非透析者DMN的ReHo下降更為明顯，提示血液透析可能是加重腦功能損傷不可忽視的因素。

2.1.2 ALFF 通過計算單個體素水平的腦活動強度可得到ALFF值，反映局部腦神經元自發活動的強弱。孔祥等[17]研究顯示，ESRD血液透析患者較正常對照組ALFF值廣泛降低，主要位于DMN區域，且右側額中回ALFF值與數字符號試驗(digit symbol test, DST；評估認知功能的主要方法之一)分值呈正相關；其病程與左右楔前葉、左側緣上回及額內側回ALFF值呈負相關，提示血液透析患者DMN某些與認知相關的重要腦區神經元自發活動減弱，且與病程及病情程度有關。此外，Luo等[10]觀察接受腹膜透析的ESRD患者，發現與正常對照組比較，無論是腹膜透析組還是未腹膜透析組的ALLF值在DMN區域均廣泛降低，且腹膜透析組楔前葉及頂下小葉的ALFF值進一步降低，表明腹膜透析可能是加重ESRD患者腦認知功能障礙的重要危險因素。

2.1.3 fALFF ALFF算法雖應用較為廣泛，但易受噪聲影響。Zou等[18]提出fALFF方法。fALFF為特定頻段與整個頻段上ALFF值的比值，可有效降低腦室和動靜脈系統的噪聲。目前fALFF算法應用于ESRD患者的研究報道尚屬少見，但此法已廣泛應用于影響腦神經元自發活動的其他疾病如糖尿病及阻塞性睡眠呼吸障礙綜合征等的研究。劉代洪等[19]發現2型糖尿病患者0.010～0.027亞頻段的部分DMN腦區和0.027～0.073亞頻段負責語義認知、視覺信息處理的相關腦區fALFF改變，提示存在異常自發性活動，推測fALFF可應用于研究ESRD伴認知功能障礙。

2.2 rs-fMR功能整合分析法及其應用

2.2.1 線性相關分析 線性相關分析包括基于種子點相關和ROI相關兩種方法。前者是選定一個種子點，然后計算腦內每個區域的時間序列與該種子點時間序列的相關系數，從而得到該種子點的腦功能連接網絡[11]；后者是選定兩個或者多個種子點作為ROI，計算ROI內種子點之間的腦功能連接網絡。線性相關研究具有目標明確、方法簡單、敏感且易于解釋等優點，但高度依賴于種子點的選取，選擇不同的種子點可獲得不同的功能連接，且無法獲得多個系統的腦功能圖，故其分析結果具有局限性。

有學者[20-21]對ESRD患者行全腦功能連接分析，發現ESRD患者主要表現為功能連接下降，以額葉某些腦區為著，并與神經心理學測驗結果、焦慮及血細胞比容、血紅蛋白水平密切相關，提示焦慮、血細胞比容下降及血紅蛋白水平可能是影響ESRD患者腦功能連接和認知功能障礙的危險因素。近年來，ESRD患者伴發的焦慮及郁抑等癥狀越來越受到臨床關注。Chen等[22]研究伴有抑郁癥ESRD患者的杏仁核功能連接模式，選取雙側杏仁核為種子點，發現患者杏仁核—前額葉后扣帶回(posterior cingulate cortex, PCC)—邊緣神經回路功能連接受損；且隨病情進展和抑郁程度加重，前聯合(anterior cingulate cortex, ACC)功能連接也出現相應下降，提示ACC可能在以杏仁核為基礎的情緒調節回路中起重要作用。對重度抑郁癥患者的研究[23]也證實前額葉皮質與杏仁核的功能連接性降低。以上結果提示，前額葉皮質與杏仁核間的異常功能連接可能是ESRD伴發抑郁癥的重要神經病理學機制。

2.2.2 ICA ICA由Jutten等[24]首先提出，是用于靜息態腦功能連接網絡分析的強大數據分析工具，主要包括空間獨立成分分析(spatial independent component analysis, SICA)和時間獨立成分分析(temporal independent component analysis, TICA)。假設靜息態BOLD信號各成分進程的時間序列為周期性，且功能成分之間相互獨立，通過計算將包括各功能網絡系統信號以及生理、系統噪聲等在內的原始信號多個成分逐個分離并提取出來，定位于解剖結構上，從而分離出比較合理的功能模式，即SICA和TICA。ICA的優點是其分析為純數據驅動，無需自定義ROI，可有效克服線性相關分析的缺點，有效去除噪聲干擾；但ICA也存在局限性，其前提是假設各腦功能網絡相互獨立，但實際上人腦網絡極其復雜，存在某些重疊，故無法實現真正意義上的完全獨立與分離[25]。

Ni等[26]采用ICA方法分析ESRD患者DMN的異常功能連接及其與認知損傷的相關性，發現其內側前額葉皮層(medial prefrontal cortex, MPFC)、楔前葉、PCC連接明顯減弱，其中MPFC腦區功能連接與DST神經測試量表分數呈正相關；且ESRD伴有認知損傷者較無認知損傷者MPFC功能連接進一步減低，提示DMN可能是評估ESRD病情的敏感生物學標記；同時發現ESRD患者楔前葉、PCC功能連接與血清肌酐水平呈負相關，表明血清肌酐水平可能與DMN損傷有關。盡管ICA在ESRD患者腦網絡研究與分析中可能存在局限性，但在既往的DMN有關研究中已證明其相對穩定性[27-28]，提示ICA適用于評估ESRD患者DMN中的功能連接性及探索相應的神經病理學機制。

2.2.3 圖論法 線性相關及ICA方法僅能描述局部腦神經網絡特征，而非全腦網絡。近年來，一種基于圖論法的復雜網絡分析理論逐步應用于神經精神疾病研究中，可用于評估患者全腦網絡拓撲特性。多項研究[12-13,29]表明，正常人腦是具有小世界屬性的復雜網絡，具有較高的網絡效率、優化的連接結構及較高的拓撲穩定性；而疾病狀態下人腦網絡屬性改變，使網絡效率減低或升高[30]。Zhang等[31]采用圖論法研究ESRD患者，發現其DMN及雙側額頂葉遠、近程腦功能連接明顯減弱，且輕微認知障礙組雙側MPFC，ACC遠、近程功能連接及左側額前回的遠程功能連接均低于無認知障礙組，提示ESRD患者腦信息處理網絡存在異常，并與其認知功能障礙有關；同時還發現血清肌酐和尿素氮也在此進程中起重要作用。圖論法可探測人腦的整體系統屬性，對基于ROI和ICA的分析方法可起補充完善作用，已成為今后ESRD患者rs-fMRI研究的重要方向。

綜上所述，ESRD伴認知功能損傷患者同時存在功能分離和整合方面的腦功能異常。目前有關ESRD患者腦復雜網絡的研究較少，且多為橫斷面研究，有待于今后開展多中心、多維度系列研究，以精準解讀ESRD伴認知障礙的神經病理學機制。

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