縱隔放療引起的心臟并發(fā)癥

肖犖 綜述 朱蘇雨 審校

放療是乳腺癌、肺癌、食管癌、淋巴瘤等惡性腫瘤的主要治療方式。其中縱隔受累淋巴瘤可因縱隔放療（mediastinal radiation therapy，MRT）獲得極大的生存獲益，而對放療后的觀察發(fā)現(xiàn)，心血管不良反應(yīng)的發(fā)病率明顯高于未放療者［1］。放療導(dǎo)致的心血管疾病主要與心臟劑量和受照體積有關(guān)［2］，心臟毒性化療藥、年齡相關(guān)性慢性疾病均是MRT后心臟并發(fā)癥的危險因素。研究證實，MRT劑量與心臟并發(fā)癥風險存在線性關(guān)系，心臟平均劑量每增加1 Gy，主要冠脈事件的風險增加7.4%，但無明顯致病劑量閾值［3］。

此外，MRT的受照部位與心臟并發(fā)癥有關(guān)［4］，中下段食管癌放療靶區(qū)較乳腺癌和淋巴瘤更貼近心臟，處方劑量更高，因此心臟受照劑量更高。目前，對于食管癌放療與心臟并發(fā)癥的關(guān)系仍缺乏相關(guān)研究結(jié)果的證實，可能與食管癌療效較差，生存期較短有關(guān)［5］，而放療引起的心臟并發(fā)癥屬于晚期不良反應(yīng)，多在放療后2年才出現(xiàn)［6］。因此，目前MRT與心臟并發(fā)癥的相關(guān)性研究對象多為預(yù)后較好、生存期較長的乳腺癌和淋巴瘤患者。

放療對心臟的損傷主要包括冠狀動脈、瓣膜、心包、心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)和心肌，其臨床主要表現(xiàn)為心肌梗塞（myocardial infarction，MI）、冠心病、瓣膜性心臟病、心肌病、心肌炎、心包疾病和心率失常。隨著放療技術(shù)的發(fā)展、高效化療方案的出現(xiàn)，MRT劑量和靶區(qū)均減小［7?8］，放療后心臟并發(fā)癥風險較過去降低［9?10］，但其仍是惡性腫瘤患者MRT后影響其生存的嚴重并發(fā)癥之一。因此，提高對MRT所致心臟并發(fā)癥的了解，對于其早預(yù)防、早干預(yù)以改善患者生存質(zhì)量和延長生存期均有益。

1 MRT引起的心包疾病

心包疾病是MRT后最常見的心臟損傷類型。其改變主要為放療后心包膜的微血管內(nèi)皮細胞損傷引起的一系列病理變化最終導(dǎo)致纖維化［11］。臨床表現(xiàn)包括急性心包炎、心包增厚、心包積液和縮窄性心包炎，其中心包積液和縮窄性心包炎最為常見。

急性心包炎較為少見，可于放療期間至放療后數(shù)周內(nèi)表現(xiàn)為胸痛、發(fā)熱、心電圖異常和心臟標志物輕度升高。常規(guī)治療藥物為非甾體抗炎藥（non?ste?roidal anti?inflammatory drugs，NSAID）和秋水仙堿，類固醇僅用于NSAID耐藥的患者。少量心包積液可自行吸收，大量積液或血流動力學(xué)改變時應(yīng)及時行心包穿刺術(shù)，一般無需中斷MRT。放療后急性心包炎存在轉(zhuǎn)變?yōu)槁孕陌椎娘L險［12］，因此需長期密切隨訪。

慢性心包炎易在放療后數(shù)月至數(shù)年出現(xiàn)［6］。Wei等［13］在行放化療聯(lián)合治療且無法手術(shù)的局部晚期食管癌研究中報道，放療后出現(xiàn)心包擴張的中位時間為5.3（1.0～16.7）個月，當心包V30（接受30 Gy的心包體積）＞46%時，治療后18個月的心包擴張率為73%，而當V30＜46%時僅為13%（P=0.001）。反復(fù)的心包炎癥可導(dǎo)致心包纖維化、心包膜靜脈回流受阻和心包積液增加。少量心包積液可自行吸收，但短期內(nèi)心包積液迅速聚集易出現(xiàn)心臟壓塞，應(yīng)緊急行心包穿刺術(shù)，嚴重情況下需行心包切開術(shù)，超聲心動圖為確診和排除壓塞的金標準［14］。

縮窄性心包炎是RT引起的心包疾病中最為嚴重的類型，通常在放療10年后發(fā)展為難治性充血性心力衰竭［15］。利尿劑僅用于臨時緩解癥狀，最終治療還需行手術(shù)切除壁層心包或心包剝離。MRT較其他原因引起的縮窄性心包炎而言，其心包切除術(shù)與不良反應(yīng)有關(guān)［16］，圍手術(shù)期死亡率為6%［17］，原因可能與放療后心臟結(jié)構(gòu)和胸壁的改變有關(guān)。長期預(yù)后與病因、左心室收縮功能、肺動脈壓力、年齡以及是否接受MRT有關(guān)［17］。

2 放療引起的冠狀動脈疾病

在一項動物實驗中，放療誘發(fā)的冠狀動脈疾病（coronary artery disease，CAD）的機制被認為與冠狀動脈血管內(nèi)皮損傷、外膜的纖維化、介質(zhì)破壞和繼發(fā)性脂質(zhì)沉積有關(guān)。放療誘發(fā)的CAD一般多在放療后5～20年出現(xiàn)［3，18］，心臟接受的平均劑量與CAD的發(fā)病率呈劑量?效應(yīng)關(guān)系［3］。此外，MRT照射部位還與放療后心臟并發(fā)癥有關(guān)。一項關(guān)于乳腺癌放療后心臟并發(fā)癥的報告顯示［19］，左側(cè)乳腺癌較右側(cè)放療后心血管不良反應(yīng)發(fā)病率和死亡率更高。在一項35 000例乳腺癌患者放療后的大樣本對照研究中，對963例出現(xiàn)MI、冠脈重建或缺血性心臟病（ischemic heart disease，IHD）的患者分析發(fā)現(xiàn)，其中44%患者在10年內(nèi)發(fā)生冠脈不良反應(yīng)，33%患者發(fā)生在10～19年內(nèi)，23%患者發(fā)生在≥20年后［20］。上述研究均表明放療后隨著生存期的延長心臟毒性會進行性加重，CAD發(fā)病率繼續(xù)上升。一項關(guān)于霍奇金淋巴瘤（Hodg?kin's lymphoma，HL）的研究［21］也證實了CAD的長期風險，HL經(jīng)MRT后至確診為CAD的中位時間為19年。腫瘤患者放療后隨著生存期的延長和年齡的增長，IHD、糖尿病、血脂異常、吸煙、慢性阻塞性肺疾病等慢性疾病均可增加MRT后患者放療誘發(fā)CAD的風險［3］。

放療后CAD的臨床表現(xiàn)包括胸痛、呼吸困難、心力衰竭、心源性暈厥甚至猝死，其治療原則與基礎(chǔ)人群CAD相似［22］。但MRT后患者行冠脈搭橋術(shù)（coro?nary artery bypass graft，CABG）的移植物再狹窄率較未MRT者升高［23］。CABG術(shù)后患者平均2.2年的冠狀動脈造影顯示［24］，32%左側(cè)內(nèi)乳動脈移植物、27%靜脈或橈動脈移植物狹窄率超過70%。

3 放療引起的瓣膜性心臟病

MRT已被證實能顯著增加心臟瓣膜疾病（valvu?lar heart disease，VHD）風險，特別是在心臟受照劑量＞30 Gy時發(fā)現(xiàn)主動脈瓣最常涉及［25］。一項關(guān)于HL在MRT后的研究顯示［26］，MRT后VHD發(fā)病率是未接受MRT患者的2倍，其中以主動脈瓣和二尖瓣損傷為主。早期輕中度VHD通常無明顯癥狀，放療所致VHD從無癥狀發(fā)展至有癥狀平均需要約5年［27］。有研究［28］分別統(tǒng)計了腫瘤患者MRT后10、20年的VHD患病情況，主動脈瓣返流發(fā)病率從4%提高至60%，三尖瓣返流從0提高至6%，主動脈瓣狹窄從0提高至16%，隨著放療時間的延長，VHD發(fā)病率也明顯增加。

對于放療引起的VHD，主動脈瓣置換術(shù)可改善嚴重主動脈瓣狹窄患者的生存期，而經(jīng)導(dǎo)管主動脈瓣置換術(shù)能提高外科心臟瓣膜置換術(shù)高風險患者的生存率［29］。

4 放療導(dǎo)致的心肌病

由于放療后的直接心肌損傷與其內(nèi)皮損傷均導(dǎo)致毛細血管內(nèi)膠原沉積，使血管狹窄導(dǎo)致心肌供血不足，從而造成心肌持續(xù)纖維化重塑的惡性循環(huán)［30］，致使心臟舒縮功能降低，出現(xiàn)進行性舒張功能下降和心功能衰竭［28］。Mulrooney等［31］對腫瘤患兒患病5年后出現(xiàn)充血性心力衰竭（congestive heart failure，CHF）的情況進行分析，該研究顯示放療后出現(xiàn)CHF的風險比為5.9%（95%CI：3.4～9.6，P＜0.001），與未接受照射的患兒相比，心臟受照劑量≥15 Gy使CHF、MI和VHD的危險增加2～6倍。放療導(dǎo)致的心肌病臨床表現(xiàn)與縮窄性心包炎類似，但上述心衰癥狀不能通過心包穿刺引流或心包切除得以改善。當心電圖呈ST?T段改變時，可進一步檢查心臟相關(guān)標志物、超聲心動圖和心臟核磁共振。目前一致推薦采用超聲心動圖作為左心室射血分數(shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）和左室整體縱向應(yīng)變（global longitudi?nal strain，GLS）評估的首選檢查，當LVEF低于50%或LVEF和GLS較前期水平下降10%時，應(yīng)及時使用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑ACEI類及β受體阻滯劑治療［32］。部分終末期患者可考慮心臟移植。一項關(guān)于放療患者心臟移植的病例對照研究顯示［33］，有放療史與既往無放療史的患者心臟移植5年后生存率分別為58%和73%（P=0.025），表明MRT是心臟移植后影響患者生存的危險因素之一。

5 放療導(dǎo)致的心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)疾病

放療影響心臟迷走神經(jīng)/頸動脈竇壓力感受器的反饋調(diào)節(jié)，導(dǎo)致基線心率增快和心率恢復(fù)異常［34］。MRT后可出現(xiàn)β腎上腺素能受體濃度代償性增加，交感神經(jīng)興奮性增加導(dǎo)致自主神經(jīng)功能障礙［35］。放療后的彌漫性纖維化可導(dǎo)致傳導(dǎo)通路的改變，并伴有竇房結(jié)相關(guān)結(jié)構(gòu)的損傷，導(dǎo)致節(jié)律改變和完全心臟轉(zhuǎn)導(dǎo)阻滯［36］。放療后易出現(xiàn)非特異性ST?T波改變、低電壓、右束支轉(zhuǎn)導(dǎo)阻滯（right bundle branch block，RBBB）等異常心電圖表現(xiàn)。RBBB的最常見原因為放療的直接損傷以及心肌損傷的繼發(fā)效應(yīng)，右束支解剖上緊鄰右側(cè)心內(nèi)膜，沿室間隔右側(cè)走行，大多位于MRT靶區(qū)內(nèi)，因此MRT引起的心臟傳導(dǎo)阻滯以RBBB最為常見［37］。當出現(xiàn)完全性心臟傳導(dǎo)阻滯時需植入永久性心臟起搏器。

6 結(jié)語

MRT是多種縱隔受累惡性腫瘤的主要治療方法，近年來隨著放療技術(shù)的不斷提高，在保證靶區(qū)劑量覆蓋的同時，心臟受照劑量較前有所降低，遠期心臟并發(fā)癥也明顯減少，但仍較未接受MRT的患者略高，且隨著患者生存期的延長，心臟疾病的發(fā)病率會進行性增加，嚴重影響患者的生存期和生存質(zhì)量。因此除了進一步優(yōu)化放療方案，研發(fā)新型化療藥物，還需提高對常見類型放療后心臟并發(fā)癥的了解，從而實現(xiàn)盡早預(yù)防、及時干預(yù)、積極治療。