國內甲維鹽微膠囊劑的研究與開發現狀

張省委，陳 沖，王 榮，繆 琴，魏芩杰，馮建國*

(1.揚州大學園藝與植物保護學院，江蘇揚州 225009；2.揚州大學測試中心，江蘇揚州 225009)

甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽(Emamectin Benzoate，EMB)，簡稱甲維鹽，是美國默克公司開發的一種高效半合成抗生素類殺蟲殺螨劑[1]，殺蟲譜廣，兼具胃毒和觸殺作用，對鱗翅目幼蟲的活性極高[2]，被廣泛用于糧食、蔬菜和果樹上重要害蟲的防治。甲維鹽在防控溫室蔬菜根結線蟲病害方面有著極好的生物活性，同時對抗性小菜蛾的防治效果也十分優異[3]。甲維鹽自問世以來就被加工成各種劑型加以廣泛使用，從最初的乳油、微乳劑和水乳劑，到后來的懸浮劑、水分散粒劑等，正朝著高效化、安全化、環?；姆较虬l展。然而，由于其現有制劑的一些弊端，加上甲維鹽原藥本身的易光解性、土壤淋溶性、對環境的安全風險問題，無法通過普通劑型得以解決，如何開發兼具保護原藥和控制釋放性能的微膠囊產品越來越受到人們關注。本文簡要闡述了甲維鹽現有劑型使用過程中存在的一些問題，并對甲維鹽的微膠囊化技術研究概況加以總結，旨在為甲維鹽的進一步推廣應用提供參考。

1 甲維鹽現有加工劑型的弊端

甲維鹽原藥為類白色固體，熔點為133～136 ℃，易溶于丙酮、甲醇和乙醇等極性有機溶劑[4]。目前，國內獲批登記的甲維鹽加工劑型主要包括乳油、微乳劑、水乳劑、懸浮劑和水分散粒劑等。

乳油是我國重要的傳統農藥加工劑型。迄今國內登記的甲維鹽乳油單劑的有效成分含量多在0.2%～1.5%(以0.5%和1%為主)，多用于防治稻縱卷葉螟、二化螟、斜紋夜蛾等水稻和蔬菜上的害蟲，并且對抗性小菜蛾的防效可達 95%以上[5]。但由于乳油在加工過程中使用大量的有機溶劑，環境相容性差，越來越多地被一些水基化劑型所取代[6-7]。

微乳劑是甲維鹽的主要加工劑型之一，與乳油相比，有機溶劑的用量減少了，且穩定性與生物活性相當或稍優[8-9]。然而，微乳劑主要是通過表面活性劑的增溶作用使油相溶解于水中，乳化劑使用量較大，對環境存在著潛在的負面影響，在推廣過程中也存在著爭議。范仁俊等[10]通過急性毒性試驗發現0.5%甲維鹽微乳劑對魚、鵪鶉低毒，對家蠶高毒。

懸浮劑以水為介質，粒子小而均勻，兌水后懸浮率高，生物活性優異。近年來，甲維鹽也被加工成懸浮劑進行使用。龍友華等[11]通過室內毒力測定表明，12%蟲螨腈·甲維鹽懸浮劑在推薦用量下使用，藥后9 d對小菜蛾防效仍在90%左右。但是由于甲維鹽懸浮劑中有效成分含量普遍較低，分層、析水和奧氏熟化等物理穩定性問題嚴重影響了產品的貨架壽命，成為制約其推廣應用的難題之一[12]。值得關注的是，甲維鹽懸浮劑對家蠶等有益生物的毒害作用亦不可避免[13]，這就限制了其的使用技術和應用范圍。

盡管甲維鹽原藥屬于低毒，但對環境有益生物仍表現不同程度的毒性作用。魏方林等[14]通過甲維鹽對5種環境生物的急性毒性試驗表明，甲維鹽對鵪鶉中毒，對魚及蝌蚪高毒，對家蠶和蜜蜂劇毒。楊秀鴻等[15]以大小鼠為試驗對象，通過Ames試驗、微核試驗、染色體畸變試驗等毒理學試驗證明：甲維鹽對動物無明顯致突變作用，但能引起動物神經系統癥狀，影響動物的生長發育和免疫功能。

甲維鹽在紫外線、強酸和強堿環境容易分解。而乳油、微乳劑、懸浮劑等傳統劑型不具有保護有效成分和控釋緩釋性能，導致持效期短，需要使用者頻繁施藥，這不僅增加了防治成本，而且容易造成環境污染[16]。近年來，隨著國家環保政策的不斷推陳出新，社會各界對農藥的加工劑型和使用技術都提出了更新更高的要求。

2 甲維鹽微膠囊的研究開發現狀

微膠囊技術具有保護敏感成分，增強藥物穩定性，控制芯材釋放，掩蓋不良氣味，減少有效成分揮發性以及隔離組分等功能，在醫藥、食品、涂料和化妝品等工業領域得到廣泛應用。其中，農藥微膠囊是將活性成分包覆于壁材中，使芯材在某體系內維持一定的有效濃度，并在一定時間內，按函數模型以擴散等方式釋放到環境中。農藥微膠囊作為重要的緩釋技術，能夠改善原藥理化穩定性，抑制因光和微生物等因素造成的分解和流失；有效控制緩釋劑量，延長持效期，減少施藥數量和頻率，減緩有害生物抗藥性的產生和發展，保護天敵區系和生態環境；抑制農藥揮發，屏蔽異味，降低對人畜的急性毒性和對作物的藥害[17-18]。因此，研究開發具有良好保護作用和緩釋性能的甲維鹽新型劑型，成為當下人們關注的焦點，也是農藥減量化使用的有效途徑。當前，國內各高校及科研院所針對甲維鹽微膠囊劑的研發開展了大量工作，并取得了一定成效，特總結如下。

2.1 原位聚合法

原位聚合法(In Situ Polymerization)制備微膠囊的關鍵是預聚物沉積，聚合反應速率取決于反應體系pH，從而會直接影響微膠囊形貌[19]。此外，溫度也是影響囊壁機械性能的重要因素。原位聚合法的優勢在于：壁材的剛韌性較好，不易被壓破，且防水性和抗微生物性顯著增強。缺陷是壁材單體中的甲醛易殘留，危害人體健康[20]。

李偉[2]等以羥乙基纖維素(HEC)為乳化劑，通過原位聚合法制備甲維鹽微膠囊，并對其理化性能進行表征，結果表明：制得的微膠囊外觀形貌好，包覆率為93.2%，平均粒徑為4.4 μm，緩釋性能良好。劉學等[21]以脲醛樹脂為壁材，通過原位聚合法制備甲維鹽微膠囊，當甲醛、尿素摩爾比為 1.8︰1時所制備的微膠囊包封率為 96.3%，形態和貯存性能良好。李嘉誠等[22]使用脲醛樹脂為壁材，通過原位聚合法制備甲維鹽微膠囊，探究了單因素對微膠囊理化性能的影響，獲得了最佳工藝為m(壁材)︰m(芯材)=8.0︰2.0，以聚丙烯酸鈉為分散乳化劑，氯化銨為酸性催化劑，終點pH為2.0，縮聚反應溫度控制在70 ℃左右，反應時間為3 h，攪拌速度為1 000 r/min。在此條件下得到的微膠囊形貌規整，流動性好，粒徑較小，并且具有良好的緩釋性能。

2.2 界面聚合法

界面聚合法(Interfacial Polymerization)是將油溶性單體與水溶性單體在表面活性劑的作用下在油水界面發生縮聚反應，形成具有一定硬度的聚合物囊殼的經典微膠囊懸浮劑研制方法。這種方法工藝簡單，條件相對溫和，得到的微囊表面致密光滑，滲透性好，易于實現產業化。缺點在于：①使用大量有機溶劑，生產成本高；②異氰酸酯類物質毒性大，選其作為油溶性單體時若反應不充分則對人畜健康和環境安全造成威脅[23-24]。

Shen等[25]以十六烷基三甲基氯化銨(CTAC)為油溶性單體，以多巴胺為水溶性單體，經聚合反應形成以聚多巴胺(PDA)為壁材的微膠囊，然后以熱敏材料聚N-異丙基丙烯酰胺(PNIPAm)與PDA微膠囊在酸性緩沖液中交聯，形成PNIPAm-g-PDA結構的熱響應型智能甲維鹽微膠囊，并對其性能進行表征。Zeta電位和傅立葉變換紅外光譜測定均證明PDA與PNIPAm發生充分交聯。PDA微膠囊粒徑隨溫度升高而增大，而PNIPAm-g-PDA微膠囊則相反；持續釋放試驗表明：PNIPAm-g-PDA微膠囊在低溫時釋放速率明顯超過在高溫時的釋放速率，這說明PNIPAm-g-PDA微膠囊的載體在高溫下解鏈，即PNIPAm-g-PDA甲維鹽微膠囊具有很好的熱響應性能。

2.3 復凝聚法

復凝聚法(Complex Coacervation)是通過改變pH、溫度或添加電解質等條件，使2種帶相反電荷的高分子物質在水中溶解度降低而產生復合凝聚相，從而將囊芯物包覆形成微膠囊[26]。復凝聚法具有工序簡單，條件溫和，粒徑大小可調等優點。然而，有時微膠囊間出現黏連團聚，這是由于交聯劑用量控制不當所造成。

黃杉杉等[27]以明膠和阿拉伯明膠為壁材，采用復凝聚法制備了甲維鹽微膠囊，研究了不同芯材濃度和不同芯壁比對甲維鹽包封率、載藥量和粒徑大小的影響規律。結果表明，當囊芯為液態藥物時，明膠和阿拉伯明膠的質量濃度均為 30 mg/mL條件下可制得包封率為62%的微膠囊，當芯壁比分別為1︰0.5，1︰1.0，1︰1.5，1︰2.0時，包封率波動不大。

2.4 溶劑蒸發法

溶劑蒸發法(Solvent Evaporation)是將壁材和囊芯物溶解在易揮發溶劑中，然后以水作為連續相，高速剪切形成乳狀液，旋轉蒸發去除溶劑，離心后得到微膠囊。溶劑蒸發法制備微膠囊工藝簡單，周期短，溶劑可回收。不足之處則是溶劑去除速度不易控制，尋找對芯材和囊材均有較好溶解度且沸點低的溶劑也較為困難。

鄭海瑛[28-29]以生物可降解材料聚乳酸(PLA)為壁材，采用溶劑蒸發法制備了甲維鹽微膠囊。最優工藝配方為：有機溶劑為二氯甲烷，乳化速度為4 000 r/min，乳化劑為2%阿拉伯膠，油水相體積比為1︰20；平均粒徑隨著乳化速度增大而減小，當r=4 000 r/min時粒徑為16.15 μm；平均粒徑隨著反應溫度升高而逐漸增大，當T=20 ℃時，微膠囊包封率可達 97.5%；通過差示量熱掃描儀證明原藥與聚乳酸形成有機整體；釋放試驗表明，該微膠囊具有明顯緩釋效果。

張少飛等[30]以聚乙烯醇(PVA-1788)為乳化劑，以聚乳酸為壁材，采用溶劑蒸發法制得了包封率為84.49%，粒徑為7.19 μm，跨度為1.134，形貌特征規則致密，且具有較好緩釋性能的多殺菌素·甲維鹽微膠囊；在此基礎上，張少飛等[31]以聚乳酸為壁材，明膠為乳化劑，提出了改進的溶劑蒸發/萃取法，制備得到外觀致密光滑，包封率和載藥量均較高，且緩釋性能良好的甲維鹽微膠囊。

Wang等[32]以聚乳酸為壁材，聚乙烯醇為乳化劑，采用溶劑蒸發法制備甲維鹽微膠囊，研究了不同種類表面活性劑對微膠囊各項指標的影響。結果表明：使用非離子型表面活性劑EL-40 (HLB=13～14)制得的甲維鹽微膠囊表面致密光滑，粒徑大小及分布明顯小于陰離子型表面活性劑制備的微膠囊；紅外光譜測定發現，微膠囊中甲維鹽原藥的特征吸收峰消失，證明原藥被包覆在微膠囊內部。

Huang等[33]以聚乳酸為壁材，采用溶劑蒸發法制備了甲維鹽·多殺菌素微膠囊，發現微膠囊釋放速率隨著稀釋加水量增多而顯著提高；將一定量微囊樣品浸入不同濃度的明膠涂層中處理并釋放，結果顯示經明膠涂層處理的甲維鹽-多殺菌素微膠囊半數釋放時間T50(53.7 d)顯著大于對照組(5.45 d)，表明微膠囊表面微孔的滲透性對釋放速率有極重要的影響。此外，光照分解試驗也表明微膠囊對囊芯物有很好的保護效果。

2.5 環糊精包結物技術

環糊精分子構型較為特殊，其內腔疏水，外腔親水，根據空腔大小，其作為“宿主”包結不同“客體”化合物，形成結構特殊的包絡物，對于客體化合物起到保護和緩釋作用。其中，β-環糊精(β-CD)由于分子洞大小適中，水中溶解度低，且生產成本較低，而被用作主要的包結材料。

郭俊華等[34]通過環糊精包結技術將甲維鹽微膠囊化，以正交試驗的方法篩選出最優配方為：β-CD與甲維鹽的質量比為10︰3，包結溫度為50 ℃，水溶液中壁材質量分數 W(β-CD)20%，pH為6.5，此時微膠囊包封率為29.80%。經光解試驗測定，包結后甲維鹽分解率分別降低80.04% (8 h后)和48.55%(24 h后)；甲維鹽持效期延長5倍左右，防效提高10%～20%。

2.6 其他方法

目前，國內甲維鹽微膠囊化主要采用較常規的技術方法，隨著醫藥和食品等領域微膠囊化技術的發展，農藥從業者也開始新的嘗試，將其他新技術引入并取得了一定的進展。近年來，多孔性二氧化硅由于比表面積大，載藥能力強，易制備，穩定性好，生物相容性好，成為藥物載體的理想候選物，具有廣闊的研究價值與市場應用前景。Guo等[35]以正硅酸乙酯(TEOS))為硅源，構建二氧化硅-環氧氯丙烷-羧甲基纖維素載體制備纖維素酶與pH雙響應型甲維鹽微膠囊，并對其進行表征。結果表明，該微膠囊具有較高的負載率(35% w/w)，并能有效提高甲維鹽在光和熱條件下的穩定性；二氧化硅-環氧氯丙烷-羧甲基纖維素微膠囊顯示出良好的纖維素酶與pH雙刺激響應性能；洋蔥染色體畸變試驗表明，甲維鹽微膠囊的遺傳毒性比原藥低，環境親和性得到明顯改善。

3 甲維鹽微膠囊劑存在的問題

相對于傳統劑型，甲維鹽微膠囊劑在提高原藥穩定性，延長持效期和環境保護等方面具有不可替代的獨特優勢，然而微膠囊技術在研究開發過程中仍存在一定問題，主要包括以下幾個方面：①部分微膠囊劑制備方法工藝復雜，周期長，生產成本相對較高，大規模工業化生產困難；②甲醛、異氰酸酯等壁材單體，對人畜毒性大，部分高聚物壁材在田間不易降解，對生態環境造成壓力；③不同微膠囊制備方法的載藥能力各不相同，有待于進一步提高；④微膠囊劑有時在施藥前期發生突釋現象而導致持效期短，有時在前期釋放量不足，濃度太低，導致防治效果下降，而目前對于其微囊形成過程和外觀結構與釋放機理之間的理論闡述還十分缺乏。

4 展望

微膠囊劑在一定程度上彌補了傳統農藥劑型的不足，可以保護農藥免受溫度、光照、pH等因素的影響而發生分解，具有延長持效期，減少施藥次數，降低防治成本等優勢。因此，結合農藥品種、使用環境、施藥方式以及防治要求等，研究開發出智能化、性能優異的甲維鹽微膠囊產品，對于提高甲維鹽對農業害蟲的防治效果和延緩害蟲對甲維鹽抗藥性的產生具有深遠意義。