紅霉素聯(lián)合小劑量茶堿治療重度穩(wěn)定期慢性阻塞性肺疾病的療效及對炎癥因子的影響

陳 慧 孫雪皎 王 豐 劉瓊霞 黃 尤 楊朝生

(柳州市人民醫(yī)院呼吸內科，廣西 柳州 545006)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是臨床常見肺病，具體發(fā)病原因尚不確切〔1〕。COPD會累及肺臟、心臟等重要臟器，而且還會導致全身不良效應，如骨骼肌功能不良、全身炎癥等。骨骼肌功能不良主要表現(xiàn)為骨骼肌的重量減輕；全身炎癥則主要表現(xiàn)為氧化負荷量異常升高，血液中的炎癥因子積聚、升高，炎性細胞也會活化水平升高〔2〕。COPD的全身不良效應可加劇患者的疾病程度，降低患者生活質量，預后也較差，抗感染治療是關鍵所在。糖皮質激素在COPD治療過程中經(jīng)常應用，但是其不良反應也相對較大〔3〕。紅霉素具有抗炎作用，小劑量茶堿能減輕炎癥反應。本研究旨在探討紅霉素聯(lián)合小劑量茶堿治療重度COPD的療效及對炎癥因子的影響。

1 資料與方法

1.1臨床資料 將2014年8月到2016年6月門診收治的重度穩(wěn)定期COPD患者60例作為研究對象，納入標準：入組患者均符合中華醫(yī)學會呼吸分會COPD學組頒布的《慢性阻塞性肺疾病診治指南》(2013年修訂版)〔4〕提出的COPD診斷標準，年齡≥40歲，既往或者現(xiàn)在有10年以上吸煙史，每年至少10包；患者肺功能檢查提示第1秒用力呼氣容積占預計值百分比(FEV1%Pred)為30%～50%，第1秒用力呼氣容積/用力肺活量(FEV1/FVC)數(shù)值均<70%，支氣管擴張試驗陰性；入選的患者均為重度穩(wěn)定期COPD患者，若之前有急性加重，至少在1個月之前；近2 w內未應用茶堿、大環(huán)內酯類藥物等抗感染藥物。排除標準：①有其他呼吸系統(tǒng)疾病，如支氣管哮喘、閉塞性細支氣管炎、彌漫性泛細支氣管炎、肺囊性纖維化等；②患者有不穩(wěn)定的心血管疾病病史；③對試驗用藥過敏，無法耐受整個研究過程；④在研究期間，因出現(xiàn)其他疾病或者嚴重不良反應等，需要更改治療方案的患者。按照隨機數(shù)字表法將患者分為聯(lián)合治療組(服用小劑量茶堿和紅霉素)、茶堿組和紅霉素組，聯(lián)合治療組20例，男11例，女9例，年齡40～80歲，平均(58.3±3.1)歲；茶堿組20例，男10例，女10例，年齡40～80歲，平均(58.2±2.9)歲，紅霉素組20例，男10例，女10例，年齡40～79歲，平均(57.9±2.8)歲，各組年齡、性別比較均無統(tǒng)計學差異(P>0.05)，具有可比性，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2方法 三組患者均按平時治療方案(舒利迭50/500，1吸2次/d)吸入治療。茶堿組加用茶堿緩釋片(廣州白云山光華制藥股份有限公司，生產(chǎn)批號：20141211，規(guī)格：0.1 g)0.1 g，每天2次口服；紅霉素組加用紅霉素(大連美羅大藥廠，生產(chǎn)批號：20141218，規(guī)格：125 g)每次1片，每天3次口服；聯(lián)合治療組加用茶堿緩釋片每次1片，每天1次和紅霉素每次1片，每天1次。三組均治療6個月。

1.3觀察指標 治療前、治療3個月、6個月后檢測對患者肺功能，包括FEV1/FVC、FEV1%Pred；治療前、治療3個月、6個月后應用圣喬治呼吸問卷(SGRQ)評估患者生活質量，SGRQ評分包括呼吸癥狀、日常活動能力、疾病影響3個功能評分共有50項，分數(shù)越高患者生活質量越差〔5,6〕；治療前、治療3個月、6個月后應用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測外周血CRP、IL-8、TNF-α的水平及痰液的中性粒細胞數(shù)量和中性粒細胞彈性蛋白酶水平，檢測所用試劑盒均由上海生物科技公司提供，并觀察患者不良反應情況。

1.4統(tǒng)計學方法 應用SPSS17.0軟件行t、χ2檢驗。

2 結 果

2.1各組肺功能比較 治療前三組FEV1/ FVC、FEV1%Pred比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，治療3個月、6個月后三組FEV1/ FVC、FEV1%Pred較治療前增加，且治療6個月后高于治療3個月后(P<0.05)；治療3個月、6個月后聯(lián)合治療組高于茶堿組和紅霉素組(P<0.05)，茶堿組與紅霉素組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 不同治療時間各組肺功能比較(%，

與治療前比較:1)P<0.05；與治療3個月后比較:2)P<0.05；與同期茶堿組比較:3)P<0.05，與同期紅霉素組比較:4)P<0.05；表3同

2.2各組SGRQ評分比較 治療前三組呼吸癥狀、日常活動能力、疾病影響評分比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，治療3個月、6個月后，三組SGRQ各項評分較治療前均降低(P<0.05)，且聯(lián)合治療組呼吸癥狀、日常活動能力、疾病影響評分均低于同期茶堿組和紅霉素組(P<0.05)。見表2。

表2 不同治療時間各組SGRQ各項評分比較(分，

與治療前比較:1)P<0.05，與同期茶堿組比較:2)P<0.05，與同期紅霉素組比較:3)P<0.05

2.3各組炎癥因子、中性粒細胞數(shù)量和中性粒細胞彈性蛋白酶水平比較 治療前三組CRP、IL-8、TNF-α水平、中性粒細胞數(shù)量、中性粒細胞彈性蛋白酶水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，治療3個月、6個月后，三組CRP、IL-8、TNF-α水平、中性粒細胞數(shù)量、中性粒細胞彈性蛋白酶水平較治療前均降低(P<0.05)，且治療6個月后低于治療3個月后(P<0.05)。治療3個月、6個月后聯(lián)合治療組CRP、IL-8、TNF-α水平、中性粒細胞數(shù)量、中性粒細胞彈性蛋白酶水平均低于同期茶堿組和紅霉素組(P<0.05)。見表3。

2.4不良反應比較 茶堿組不良反應發(fā)生率為10.0%，其中1例惡心，1例心律失常；紅霉素組不良反應發(fā)生率為10.0%，其中1例惡心，1例嘔吐；聯(lián)合治療組不良反應發(fā)生率為15.0%，其中2例惡心，1例嘔吐。三組不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

表3 不同治療時間各組炎癥因子比較

3 討 論

現(xiàn)階段，大環(huán)內酯類藥物被廣泛關注，尤其是其抗炎、免疫調節(jié)作用，已經(jīng)被應用于臨床，小劑量大環(huán)內酯類藥物〔7〕(如羅紅霉素、14環(huán)紅霉素、15環(huán)的阿奇霉素及克拉霉素)治療支氣管炎、肺纖維化疾病等效果顯著，在COPD的治療過程中也具有較好的效果，其能有效降低肺部炎癥反應，改善全身炎癥反應〔8，9〕。研究表明〔10〕，小劑量紅霉素長期應用治療COPD能減少患者痰液中炎癥因子IL-8，且能有效降低COPD患者急性加重次數(shù)；體外細胞研究顯示，紅霉素能有效提高單核細胞(HDAC2)的活性，尤其是氧化應激作用下效果顯著，還可以減少炎癥因子合成。另有研究證明〔11〕，氧化應激作用下，HDAC2可通過大環(huán)內酯類藥物(EM-703)的作用從而增加活性，此時患者對糖皮質激素的抵抗作用相應減輕，所以大環(huán)內酯類藥物治療COPD患者，可發(fā)揮其抗炎及減輕激素抵抗的作用，使患者病情得到緩解。茶堿類藥物具有抑制磷酸二酯酶，提高氣道平滑肌細胞內環(huán)磷酸腺苷濃度的作用，在治療氣道阻塞性疾病效果明顯〔12〕；其作用機制為通過抑制腺苷受體拮抗腺苷而釋放IL-10，抑制核因子(NF)-κB的轉錄，從而降低炎癥因子的水平〔13〕。紅霉素及茶堿緩釋片均為臨床常用藥物，且費用低，容易被患者接受，且在各個級別醫(yī)院均能得到很好的應用，然而，大環(huán)內酯類藥物，尤其是紅霉素的胃腸道反應較為常見，且可能會因其非抗感染作用引起抗菌藥物的耐藥，茶堿的長期應用可能引起心律失常等嚴重不良反應〔14，15〕。

本研究顯示，紅霉素聯(lián)合小劑量茶堿治療重度COPD效果較好，分析其原因為：茶堿常用于治療COPD急性加重期及哮喘急性發(fā)作，具有平喘的功效，并可以抑制炎癥反應，降低炎癥因子水平，從而改善患者的臨床癥狀。紅霉素具有廣泛抗感染作用，能有效減輕糖皮質激素的抵抗作用，在治療COPD中發(fā)揮重要作用，兩者聯(lián)合效果更佳，可有效減輕患者的炎癥反應，提高其肺部功能，從而改善病情。研究還顯示，治療后聯(lián)合治療組生活質量評分和炎癥因子明顯改善，茶堿緩釋片在一定程度上能抑制炎癥反應，紅霉素可以有效降低炎癥反應，兩者聯(lián)合能改善氣道反應，降低炎癥反應，因此治療后聯(lián)合治療組炎癥反應明顯降低，外周血和痰液中炎癥因子水平較低，患者肺功能改善，治療效果明顯，因此對患者日常影響也會降低，患者生活質量提高，且三組不良反應比較無統(tǒng)計學意義，說明紅霉素聯(lián)合小劑量茶堿治療重度COPD安全性好。

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