內嗅皮質萎縮評價糖尿病患者認知功能

李 暢，楊琪放，周麗娜，李傳明，尹訓濤，左智煒，梁明龍，韓 祺，王 健*

[1.陸軍軍醫大學(第三軍醫大學)第一附屬醫院放射科，2.內分泌科，重慶 400038]

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus， T2DM)是一種常見的全身代謝性疾病，研究[1]顯示約10.8%～17.5%的T2DM患者會出現認知功能損害，包括早期的輕度認知功能損害(mild cognitive impairment， MCI)和晚期不可逆性的癡呆[2-3]。大腦皮質體積與認知功能密切相關。本研究通過MR結構成像探討T2DM伴MCI患者大腦皮質體積的改變及其與認知功能的相關性，為臨床診斷和療監測提供幫助。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2015年10月—2016年10月于我院內分泌科確診為T2DM的患者30例(T2DM組)和T2DM伴MCI患者30例(T2DM伴MCI組)。T2DM均符合WHO的糖尿病診斷標準[4]。對MCI的診斷根據2006年歐洲老年癡呆癥協會制定的MCI診斷標準[5]，包括主訴記憶力減退、簡易智力狀態檢查量表(mini-mental state examination, MMSE)>24分、蒙特利爾認知評估量表(montreal cognitive assessment, MoCA)<26分、臨床癡呆評定量表(clinical dementia rating, CDR)≥0.5。排除[6-7]頭部外傷，癲癇，酒精依賴，帕金森病，抑郁及其他神經精神類疾病，癡呆(MMSE≤24)，嚴重抑郁[漢密爾頓抑郁量表(Hamilton depression scale, HAMD)≥18]，幽閉恐懼癥及MR禁忌證、糖尿病腎病、糖尿病視網膜疾病等糖尿病微血管病變者。另同期從社區招募30名健康志愿者為對照組(HC組)，納入標準：無糖尿病、神經精神類疾病及其他器質性疾病史，且MoCA≥26分、MMSE>24分。3組受試者均為右利手，年齡、性別以及受教育程度均匹配。本研究獲得我院倫理委員會批準；受試者及家屬均簽署知情同意書。

1.2 實驗室檢查 影像學檢查的當日清晨，對受試者空腹行實驗室生化檢查，包括糖化血紅蛋白、空腹血糖、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、總膽固醇等。

1.3 儀器與方法 采用Siemens Trio Tim 3.0T MR掃描儀，常規8通道頭部線圈。常規進行T1W、T2W和FLAIR序列掃描，以排除顱內器質性病變；然后采集高分辨率T1W結構像。掃描參數：TR 1 900 ms，TE 2.52 ms，TI 900 ms，翻轉角 9°，矩陣256×256，層厚1.0 mm，體素1 mm×1 mm×1 mm，共176層。

1.4 圖像分析 由2名工作10年以上的放射醫師分別閱片，意見不一致時經協商解決。首先將所有高分辨率結構像數據轉換為MGZ格式，然后使用FreeSurfer軟件(version 5.3.0，http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu)，計算大腦皮質體積。計算步驟：①將數據進行Talairach轉換配準；②去除顱骨、硬腦膜等非腦組織；③進行拓撲學校準；④將折疊的大腦膨脹化并行標準化處理；⑤通過以高斯分類圖集腦模板匹配并信號閾值設定的方式區分腦皮質、腦白質和腦脊液；⑥通過mris_ca_label程序，按照Desikan-Killian和Christopher神經解剖學分類，將大腦皮質劃分為34個腦區；⑦通過mris_anatomical_stats程序計算每個腦區大腦皮質體積[8]。

1.5 心理學量表測試 對所有受試者進行心理學量表測試，包括MMSE、MoCA、聽覺詞語學習測驗(auditory verbal learning test, AVLT)、復雜圖形測驗(complex figure test, CFT)、數字廣度測驗(digit span test, DST)、詞語流暢性測驗(verbal fluency test, VFT)、連線測驗(trail-making test, TMT)、數字符號編碼測驗(digit symbol coding Test, DSCT)和HAMD。

1.6 統計學分析 采用SPSS 18.0統計分析軟件。計量資料以±s表示。采用單因素方差分析比較3組臨床資料、實驗室指標、心理學量表數據及大腦皮質體積值的差異，并采用Bonferroni法進行兩兩比較；采用χ2檢驗比較3組性別差異；采用兩獨立樣本t檢驗比較T2DM組和T2DM伴MCI組的糖尿病病程。將3組間有差異的大腦皮質體積與有差異的實驗室指標及心理學量表數據進行偏相關分析，同時將性別、年齡和受教育年限作為協變量。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 實驗室指標 T2DM組和HC組空腹血糖、糖化血紅蛋白和高密度脂蛋白差異有統計學意義(P<0.05)；T2DM組與T2DM伴MCI組間的實驗室指標差異均無統計學意義；3組患者年齡、性別及受教育年限差異均無統計學意義(P>0.05)，見表1。

圖1 3組受試者心理學量表評分比較 A.AVLT評分即刻; B.AVLT-5 min回憶評分；C.AVLT-20 min回憶評分； D.CFT-即刻評分； E.CFT-20 min回憶評分； F.DSCT評分; G.DST評分; H.VFT評分; I.TMT-A評分; J.TMT-B評分; K.MoCA評分; L.MMSE評分分 (1:HC組；2:T2DM組;3:T2DM伴MCI組)

圖2 T2DM伴MCI患者體積降低的腦區 A.左側大腦外側面； B.左側大腦內側面； C.右側大腦外側面

2.2 心理學量表得分 與HC組比較，T2DM組MoCA得分低(P<0.05)；T2DM伴MCI組的AVLT即刻、CFT-20 min回憶、DSCT、TMT-A、TMT-B、MoCA評分均明顯低于T2DM組(P<0.05)，其余指標3組間差異無統計學意義(圖1)。

2.3 腦區皮質體積 T2DM與HC組間各腦區皮質體積比較差異無統計學意義；與T2DM組比較，T2DM伴MCI組的左側內嗅皮質、左側外側眶額皮層、左側后扣帶回皮質、右側外側眶額皮質、右側眶部皮質、右側島葉皮質體積均降低(P均<0.05)；與HC組比較，T2DM伴MCI組的左側扣帶回峽部皮質、左側外側眶額皮質、左側顳中回皮質、左側眶部皮質、左側中央前回皮質、左側島葉皮質和右側外側眶額皮層、右側頂上小葉皮質、右側島葉皮質體積降低(P均<0.05)。見表2、圖2。

2.4 相關性分析 除T2DM伴MCI患者的左側內嗅皮質體積與AVLT即刻評分呈正相關外(r=0.452，P=0.018；圖3)，T2DM伴CI及T2DM患者有差異的腦區皮質體積與實驗室指標及心理學量表得分均無相關性。

表1 3組臨床資料和實驗室指標比較(n=30)

表2 3組間有差異腦區的體積比較(mm3，±s， n=30)

表2 3組間有差異腦區的體積比較(mm3，±s， n=30)

組別左側內嗅皮質左側外側眶額皮質左側后扣帶回皮質右側外側眶額皮質右側眶部皮質右側島葉皮質T2DM組2038.67±396.896875.20±584.753241.07±363.206865.63±563.352577.37±269.096836.70±658.67T2DM伴MCI組1790.87±290.436457.03±669.052961.47±401.636330.33±699.612311.40±385.236392.77±681.14HC組1883.07±322.107051.97±671.203122.13±445.346831.03±717.792493.93±395.156968.07±733.01F值4.0856.7753.6056.1094.4185.700P值0.0200.0020.0310.0030.0150.005組別左側扣帶回峽部皮質左側顳中回皮質左側眶部皮質左側中央前回皮質左側島葉皮質右側頂上小葉皮質T2DM組2541.63±360.4410016.10±1581.901964.53±220.6013359.50±1593.076614.10±561.7012553.40±1591.38T2DM伴MCI組2349.53±359.309460.77±1058.211890.83±258.3612800.87±1479.766310.43±669.5611869.43±1593.98HC組2604.17±408.0810472.73±1476.292069.20±309.7313811.83±1378.156754.37±659.1413094.60±1481.75F值3.7243.9843.4213.4833.8684.667P值0.0280.0220.0370.0350.0250.012

圖3 T2DM伴MCI組左側內嗅皮質體積與AVLT評分(即刻)相關性分析

3 討論

MRI可無創分析大腦結構，其對大腦皮質體積的量化研究主要通過FreeSurfer和基于體素的形態學測量(voxel-based morphometry, VBM)軟件。VBM因混雜了皮層大小、形態、位置等多方面數據，導致測量結果的特異性不高[9]。在分割方面，VBM對腦組織如灰質、白質和腦脊液的錯配和分級敏感，灰白質交界區域可能被錯誤識別為密度萎縮，從而導致結果不準確[10]。因此本研究選擇FreeSurfer對高分辨率T1W結構像數據進行分析，獲得大腦皮質體積數據。

本研究顯示，與T2DM組比較，T2DM伴MCI組的AVLT即刻、CFT-20 min回憶、DSCT、TMT-A、TMT-B、MoCA得分均明顯低于T2DM組。表明T2DM伴MCI組患者詞語記憶、圖形回憶、言語邏輯等認知功能出現損害，與既往研究[11]結果一致。

體積檢測和相關分析表明內嗅皮質是糖尿病患者認知損害的關鍵腦區。內嗅皮質位于內側顳葉，與海馬、海馬旁回和杏仁核等聯系緊密，其作用主要與記憶有關[12]。研究[13]顯示，MCI的病理學改變主要為內嗅皮質等顳葉內側結構的體積降低，甚至在出現癥狀之前，顳葉內側體積已經開始出現降低，可能因內嗅皮質結構改變通常早于海馬結構的改變，因此測量內嗅皮質體積更具有預測性[14]。MCI的發生與內嗅皮質體積的萎縮明顯相關，其中以左側內嗅皮質體積減小最為顯著。本研究發現，與T2DM組比較，T2DM伴MCI組的左側內嗅皮質體積降低，與既往研究[15]結果一致。左側內嗅皮質體積減少與記憶功能密切相關[16]。而AVLT主要反映詞語記憶功能，主要與顳葉內側腦區有關。本研究發現T2DM伴MCI患者的左側內嗅皮質體積與AVLT即刻得分呈正相關，與既往研究[17]結果一致。有研究[18]證實，內嗅皮質體積萎縮可用于區分健康對照組和輕度阿爾茲海默病患者，還可評價阿爾茲海默病的進展情況。通過測量內嗅皮質體積的降低程度可較精確地區分出MCI[19]。因此，左側內嗅皮質體積的變化可作為診斷T2DM伴MCI和反映病情發展情況的潛在生物學指標。

除內嗅皮質外，與T2DM組比較，T2DM伴MCI組的左側外側眶額皮層、左側后扣帶回皮質、右側外側眶額皮質、右側眶部皮質、右側島葉皮質體積均降低。外側眶額皮層位于前額皮質，主要與認知決策有關[20]。后扣帶回皮質位于扣帶回皮質后側，其作用主要與空間記憶和學習認知有關[21]。眶部皮質位于額下回皮質眶部，其作用主要與語言組織和選擇相關[22]。島葉皮質與意識、表達、認知以及情感有關[23-24]。這些腦區的皮質功能均與認知功能密切相關。腦皮質體積改變可能與糖尿病所致微血管病變有關[25]。本研究的局限性為患者樣本量較小，還可進一步增加樣本量，從而獲得更多有意義的結果。

綜上所述，T2DM患者發生認知損害與左側內嗅皮質、外側眶額葉、后扣帶回、右側外側眶額葉、眶部皮質、島葉皮質體積降低相關，其中左側內嗅皮質體積可作為潛在的診斷和衡量T2DM認知損害發展情況的生物學指標。

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