非小細胞肺癌輔助靶向治療進展

岳東升 綜述 王長利 審校

肺癌是威脅人類健康最嚴重的惡性腫瘤［1］，據最新統計資料顯示，2014年中國肺癌新發病例78.2萬例，死亡62.6萬例。無論發病率還是死亡率均居第一位［2］。非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是肺癌中最常見類型，約占肺癌的80%～85%。對于局部晚期NSCLC，尤其是可手術切除的ⅢA期患者，完全性手術切除聯合術后輔助放化療仍然是主要的治療模式。另外靶向治療作為精準治療，近年快速發展，包括EGFR-TKI一代、二代，甚至更新的三代藥物奧希替尼，EGFR-TKI臨床療效經多項臨床研究證實并廣泛應用［3-8］。

1995年NSCLC協作組進行1 394例NSCLC患者的薈萃分析，結果顯示，與單純手術組相比，手術加鉑類為基礎的化療組5年生存率延長5%，雖然兩組間總生存期（overall survival，OS）的差異均無統計學意義（P=0.08），但提示術后含鉑雙藥化療可能有效［9］。2008年 LACE 薈萃分析納入 5項臨床研究［10-14］，共4 584例NSCLC患者，中位隨訪時間達5.2年。有研究［15］顯示，化療組OS顯著延長，死亡風險下降11%，5年生存獲益增加5.4%。進一步進行亞組分析顯示，與對照組相比，術后行長春瑞濱/順鉑方案的Ⅲ期NSCLC患者生存獲益最大（5年生存率提高14.7%），其次是Ⅱ期（5年生存率提高11.6%），Ⅰ期生存無顯著獲益（5年生存率提高1.8%）［16］。2010年NSCLC協作組薈萃分析包括了26項隨機研究，共納入8 447例NSCLC患者，結果發現，與單純手術組相比，手術加化療組5年生存率提高4%（64%vs.60%，HR=0.86，95%CI：0.81～0.92，P＜0.001）［17］。

目前NCCN指南對于ⅠB期有高危因素，Ⅱ～ⅢA期患者均推薦行術后輔助化療，總體的5年生存率提高僅4%～5%［18］。而ⅠB期則不推薦行常規術后輔助治療［19］?；颊咴讷@取微弱生存優勢的同時，化療毒性明顯增加，3～4級不良反應的總發生率為66%，甚至治療過程中經常出現由于不良反應導致的治療延遲或者停藥［20］。精準治療的時代已經到來，能否將不良反應輕，且在晚期患者療效得到證實的靶向治療用于術后患者，使術后患者獲得更長期的生存獲益，為了解決這個問題，國內外專家對此做出了大量的臨床試驗來尋找術后輔助靶向治療的答案，包括一系列的前瞻性及回顧性研究。

1 國外回顧性研究

鑒于晚期腺癌伴隨表皮生長因子受體EGFR敏感突變的患者能夠從一代EGFR-TKI治療獲益［21-23］，紀念斯隆-凱特琳癌癥中心（Memorial Sloan-Kettering Cancer Center，MSKCC）首先回顧性分析了術后輔助靶向治療的意義。2011年第一項回顧性研究分析了Ⅰ～Ⅲ期行完全性切除的167例患者［24］，其中95例（56%）為EGFR 19外顯子缺失，74例（44%）為21外顯子點突變，56例（33%）的患者接受了圍手術期EGFR-TKI治療。在納入性別、分期、手術類型及輔助鉑類為基礎的化療的多因素分析后，結果顯示：輔助TKI組2年無進展生存率（disease free survival rate，DFSR）為89%，對照組僅為72%（HR=0.53，95%CI：0.28～1.03，P=0.06），兩組2年生存率為96%vs.90%（HR=0.62，95%CI：0.26～1.51，P=0.296）。該項小樣本的回顧性研究證實，無論EGFR 19外顯子缺失突變或者21外顯子點突變，術后給予輔助TKI治療后，2年無進展生存期（disease free survival rare，DFS）及OS獲益雖然差異無統計學意義，但是DFS提示獲益的趨勢，可能與樣本量過小有關系，需要更大樣本的驗證。

隨后MSKCC又進行另外一項更大樣本的回顧性研究［25］，通過分析8年間行手術切除的1 118例患者標本，結果顯示EGFR突變率為20%（222/1 118）。與未突變患者相比，伴隨EGFR敏感突變的患者，死亡風險降低，HR=0.51，95%CI：0.34～0.76，P＜0.001）。另外一個獨立數據庫僅納入了過去10年間286例伴隨EGFR突變的肺癌患者，結果顯示行術后輔助厄羅替尼或者吉非替尼治療的患者，復發和死亡風險明顯降低，無病生存期比例風險（HR）為0.43（95%CI：0.26～0.72，P=0.001），而且觀察到了提高OS的趨勢。

上述兩項來自MSKCC的回顧性研究結果均顯示手術切除術后具有EGFR突變的Ⅰ～ⅢA期肺腺癌患者接受EGFR-TKI輔助治療后DFS延長，復發風險降低，且OS有延長趨勢，為術后輔助靶向治療提供了依據。

2 國外前瞻性研究

2.1 BR.19研究

BR.19研究是全球第一個隨機、雙盲、靶向藥物用于完全切除ⅠB～ⅢA期NSCLC輔助治療的前瞻性Ⅲ期隨機對照臨床研究［26］，入組患者術后隨機接受吉非替尼250 mg/d或者安慰劑治療2年，按照1:1比例隨機入組，自2002年至2005年間，計劃入組1 242例患者。研究終點包括OS、DFS以及藥物毒性。但由于實驗提前關閉，最終共納入503例患者，其中靶向治療組251例，安慰劑組252例，兩組基線條件平衡，隨訪中位時間為4.7（0.1～6.3）年，兩組之間OS（HR=1.24，95%CI：0.94～1.64，P=0.14）和DFS（HR=1.22，95%CI：0.93～1.61，P=0.15）無顯著性差異。

該項研究雖然是設計最早的術后輔助靶向治療研究，但是無論DFS還是OS均為陰性的結果，根本原因是實驗設計存在致命缺陷。1）患者入組時并未對患者的EGFR突變狀態進行檢測，回顧性生物標記物分析發現僅15例（4%）的患者存在EGFR敏感突變，目前的共識及所有研究均認為EGFR-TKI的有效人群為存在EGFR敏感突變的患者，對于野生型患者基本無效，因此未進行EGFR突變檢測是導致實驗陰性結果的主要原因。2）入組的患者中，51.7%為ⅠB期患者，而ⅢA期患者比例僅為13.3%，從術后輔助化療結果來看，早期患者并未從術后輔助治療獲益，因此納入太多的早期患者也是實驗出現陰性結果的重要原因。3）由于研究提前終止，所有患者提前停止吉非替尼的治療，中位治療時間僅為4.8個月，用藥時間嚴重不足也是導致實驗陰性結果的重要原因。

2.2 RIDIANT研究

RADIANT研究是迄今為止樣本量最大的隨機、雙盲、Ⅲ期臨床試驗［27］，該研究納入973例ⅠB～ⅢA期NSCLC患者，按照2：1比例隨機進入厄羅替尼組和安慰劑組，其中厄羅替尼組方案為：厄羅替尼150 mg/d，治療周期為2年。對所有入組患者通過免疫組織化學或者FISH檢測EGFR蛋白的表達狀況，實驗分層因素包括分期、病理類型、前期輔助化療、吸煙狀態、EGFR擴增狀態以及國家。主要研究終點為DFS，關鍵次要研究終點為OS以及伴隨EGFR突變陽性患者的DFS和OS。結果發現，厄羅替尼組和安慰劑組中位DFS分別為50.5個月和48.2個月，差異無統計學意義（HR=0.90，95%CI：0.74～1.10，P=0.324）。而針對其中161例（16.5%）EGFR陽性的NSCLC患者進行亞組分析顯示，與安慰劑組相比，厄羅替尼組中位DFS由28.5個月延長至46.4個月（HR=0.61，95%CI：0.38～0.98，P=0.039）。OS并無獲益（HR=1.09，95%CI：0.55～2.16）。另外接受厄羅替尼治療最常見的3級不良反應分別是皮疹（22.3%）和腹瀉（6.2%）。

與BR.19研究類似，該項研究主要目的也是陰性結果，究其原因也是由于納入研究人群的分期以及未進行EGFR敏感突變檢測造成的，對于EGFR的檢測僅依靠免疫組織化學或者FISH，而不是目前推薦的PCR或者NSG的檢測。雖然整體人群是陰性的結果，但是在分層分析突變亞組時，輔助厄羅替尼治療EGFR突變型患者可延長DFS，提示輔助靶向治療還應該有更加精準的人群選擇，只有選擇優勢人群，才能達到治療獲益最大化。

2.3 SELECT研究

SELECT研究是一項在EGFR突變型NSCLC術后采用厄羅替尼輔助治療的單臂、多中心、Ⅱ期研究［28］，該研究初步入組36例患者，最多可以擴大至100例ⅠA～ⅢA期NSCLC患者，在接受過常規術后化療聯合或者不聯合放療后，厄羅替尼150 mg/d，治療周期為2年。中位隨訪時間為3.4年。結果顯示服用厄羅替尼后2年DFS率達89%，中位OS未達統計學差異。厄羅替尼停藥后的中位復發時間為8.5個月，41%患者為單個病灶復發，其中12%患者僅為中樞神經系統復發。該項研究作為術后輔助靶向治療的嘗試，僅為一個Ⅱ期單臂的研究，且為術后輔助放化療后再加TKI治療，但是2年DFS率高達89%，為后續臨床研究的開展提供了依據。

上述幾項來自國外的研究旨在尋找術后輔助靶向治療的理論依據，但是無論BR.19、RADIANT，還是SELECT研究，共同的問題為實驗設計之初未找到EGFR敏感突變的優勢治療人群，入組了較大比例的早期患者等，最終導致實驗均出現陰性結果。但這些實驗的不成功并不能完全否定術后輔助靶向治療的地位和臨床意義，鑒于在亞太地區NSCLC患者EGFR敏感突變高達49.3%［29］，因此亞太人群更適合開展術后輔助靶向治療的研究。

3 國內前瞻性研究

3.1 ADJUVANT研究

ADJUVANT研究是第一個比較術后靶向輔助治療和術后輔助化療的隨機、開放、Ⅲ期研究［30］，該研究納入222例Ⅱ～ⅢA期EGFR陽性（外顯子19缺失或外顯子21 L858 R突變）NSCLC患者，按照1:1比例隨機進入靶向治療組和化療組，其中靶向治療組：吉非替尼250 mg/d，治療周期為2年；化療組：長春瑞濱 25 mg/m2，d1、d8，順鉑75 mg/m2，d1，每3周為1個周期，共4個周期。中位隨訪時間為36.5個月。結果顯示，與化療組相比，靶向治療組中位DFS由18.0個月延長至28.7個月（HR=0.60，95%CI：0.42～0.87，P=0.005 4）。而且在安全性方面，吉非替尼組也優于化療組。亞組分析顯示DFS獲益人群為N2期患者（HR=0.52，95%CI：0.34～0.80，P=0.003 2），N1期并不能獲益（HR=0.89，95%CI：0.45～1.76，P=0.743）。

ADJUVANT研究第一次證實了術后輔助靶向治療的療效和安全性，與傳統化療相比，在降低毒副作用的同時，能夠明顯提高DFS，在進行亞組分析后發現，真正的獲益人群是N2期患者。這是一項具有里程碑意義的研究，開創了術后輔助靶向治療新的時代。

3.2 EVAN研究

EVAN研究是第一個比較厄羅替尼與化療作為ⅢA期EGFR突變NSCLC患者的輔助治療療效與安全性的多中心隨機Ⅱ期研究［31］，該研究入組102例NSCLC患者，按照1:1比例隨機分組，其中厄羅替尼組：150 mg/d，治療周期為2年；長春瑞濱/順鉑組：長春瑞濱25 mg/m2，d1、d8，順鉑75 mg/m2，d1，每3周為1個周期，共4個周期。研究結果顯示，與化療組相比，厄羅替尼組療效更優，2年DFS率顯著提高（81.35%vs.44.62%，P＜0.001），中位DFS由21.0個月延長至42.4個月（HR=0.27，95%CI：0.14～0.53，P＜0.001）。而且厄羅替尼組安全性更佳，僅1例患者發生間質性肺疾?。╥nterstitial lung disease，ILD），與之前報道類似［32-35］。OS數據雖然不成熟，但是厄羅替尼組OS具有獲益趨勢，厄羅替尼組OS的KM曲線呈“開口笑”而獲益趨勢明顯，而非“紡錘狀”無遠期獲益價值。很多陰性結果的研究中，實驗組和對照組的生存差異越來越小，生存曲線相互交織；而EVAN研究中兩組生存曲線的差異隨著時間延長，始終非常顯著。進一步分析發現，在所有入組的ⅢA期患者中，絕大多數患者為N2期患者，而非N2期僅3例，因此可以認為EVAN研究的結果應該精準限定在ⅢAN2期患者，這才是該項研究以及真實世界臨床獲益的最精準人群。與ADJUVANT的亞組分析相一致，N0～N1期患者給予術后輔助靶向治療證據不夠充分。

該項研究與之前所有研究不同之處在于：1）入組條件選擇非常嚴格，與國外納入ⅠB、Ⅱ及Ⅲ期患者不同，僅納入EGFR基因突變的ⅢA期患者，而且絕大多數為N2期。2）納入的患者必須接受R0切除術，這個標準不是某一區域或某一國家的，而是采用國際肺癌研究協會的完全性切除標準，尤其表現在對縱隔淋巴結的高切除標準：包括行系統性或葉系統性淋巴結清掃，必須包括6組淋巴結，其中3組來自肺和肺門淋巴結，3組來自包括隆突下淋巴結在內的縱隔淋巴結；分別切除的縱隔淋巴結不能有結外侵犯；最高淋巴結必須切除而且是鏡下陰性。

EVAN和ADJUVANT研究開啟了NSCLC輔助治療的新紀元，兩項研究均顯示ⅢAN2期EGFR突變NSCLC患者最有可能從術后輔助靶向治療中獲益，因此EGFR-TKI可作為ⅢAN2期EGFR突變NSCLC患者完全切除術后的輔助治療。經過多年在肺癌術后靶向治療的探索，到目前為止，這兩項研究為術后輔助治療提供了最高級別的證據，而且這兩項結果直接影響了國內指南的制定，CSCO指南更新會議上，已經作為Ⅰ類證據推薦ⅢAN2期患者術后的輔助治療。而且還寫進最新發布的非小細胞肺癌術后輔助治療的中國胸外科專家共識。

4 展望

雖然目前有EVAN和ADJUVANT研究的陽性結果，證實術后輔助靶向治療能夠使患者在接受低毒治療的同時生存獲益，但對于術后靶向治療，目前仍然面臨著爭議與挑戰，包括OS數據尚不成熟，需要最終OS數據為臨床決策提供更高級別的循證依據；術后靶向治療時長的選擇，是2年還是更久；一線給予靶向治療后，若出現耐藥或者進展之后的治療的選擇。這些問題仍需積極探索，期待有更多的臨床研究結果，尤其是國內的數據指導臨床治療，最終使患者生存獲益。