甲狀腺癌過去與未來十年

過去的十年，是國內外甲狀腺癌整體學術研究最活躍的十年，也是學科專業(yè)快速發(fā)展的十年。十年雖對于甲狀腺癌發(fā)展的百余年外科歷史來講相對短暫，但毋庸置疑的是，這十年是甲狀腺癌引起醫(yī)療界和社會廣泛關注的十年。隨著我國國力不斷增強，國際影響力和學術水平的不斷提升，國內甲狀腺癌的臨床及基礎研究也得到迅速發(fā)展。在這十年當中，我國甲狀腺癌診療規(guī)范化不斷加強，學術團體及學術交流空前活躍，如同與甲狀腺形似的蝴蝶一樣，經歷了一場破繭而出的美麗蝶變。

近十年是中國甲狀腺癌專業(yè)從小到大，從各自為政到相得益彰快速發(fā)展的十年。甲狀腺癌專業(yè)十年的發(fā)展，可謂“十”年磨一劍，無論在基礎科研還是在臨床轉化；無論是診療規(guī)范還是學科建設，雖不能說達到了“十”全“十”美的地步，但也可謂得到了“十”足的發(fā)展。從癌癥譜的變遷到基礎臨床成果的不斷發(fā)表，從專業(yè)組織的不斷壯大到診治指南的不斷推出，從存量爭論的減少到專家共識的不斷達成，從“中國行”巡講的全面啟動到規(guī)范化診療逐漸步入正軌，我國甲狀腺癌防治事業(yè)在這十年得到了全面的發(fā)展。展望未來十年，會實現量到質的升華，期待更多“專業(yè)文化”的國際輸出。

1 十年回顧：“十年”甲狀腺、“十年”大發(fā)展、“十年”專業(yè)情

總結近十年國內外甲狀腺癌事業(yè)的發(fā)展，通過專業(yè)人士的不懈努力和深情付出，甲狀腺癌專業(yè)可歸納為如下十大變化。1）發(fā)病率及診治病例數快速上升的十年；2）疾病分期及構成比例快速變化的十年；3）診斷技術快速發(fā)展和提高的十年；4）二級預防迅速普及和提升的十年；5）甲狀腺外科快速發(fā)展與進步的十年；6）新診斷治療技術及藥物不斷發(fā)展的十年；7）國外指南迅速更新而國內指南共識逐漸完善的十年；8）基礎研究、分子診斷有力提升的十年；9）國內培訓和規(guī)范化不斷發(fā)展的十年；10）國內多學科綜合治療（maltidisciplinary team，MDT）、學科間快速融合的十年。

1.1 發(fā)病率及診治病例數快速上升的十年

過去十年，甲狀腺癌已成為發(fā)病增長速度最快的惡性腫瘤之一。在各個國家及地區(qū)的癌癥排名譜上，甲狀腺癌位次近十年不斷上升，其發(fā)病增長率位列女性第一位［1］。目前，甲狀腺癌發(fā)病呈“潮涌”增長的全球態(tài)勢，各類型、各分期甲狀腺癌發(fā)病均增高并使得收治人數不斷上升。2011年美國超過48 000例被診斷為甲狀腺癌，同年全球超過200 000例被診斷為甲狀腺癌。韓國甲狀腺癌發(fā)病率從2001年到2011年增長了9倍。天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院的甲狀腺癌手術例數從2006年的764例增長到了2016年的5 903例，可見一斑。然而，在患病率不斷增長的同時，甲狀腺癌是否存在過度診斷的聲音也不斷增加。目前針對全球甲狀腺癌發(fā)病率快速增長的原因有兩種主流觀點：一是認為精準的影像檢查技術的廣泛應用、檢查設備敏感性的提高、穿刺活檢技術的發(fā)展、手術方式的改變、病理組織學分類標準的變化及醫(yī)療資源可及性的提高等是甲狀腺癌發(fā)病率上升的主要因素，這種由于“疑似”過度檢查導致的檢出率增高并非真正意義的發(fā)病率增高。第二種觀點認為，檢查和診斷是導致甲狀腺癌發(fā)病率增高的原因之一但并不是唯一原因，仍有其他因素如環(huán)境、肥胖、激素等導致了甲狀腺癌的實際高發(fā)［2］?？傊谞钕侔┌l(fā)病率的迅速增長，使得近十年越來越多的專業(yè)人士研究和探索其發(fā)病機制，總結診療經驗，推廣綜合診療規(guī)范，同時也得到了國家及社會的高度關注及醫(yī)療資源的不斷投入。

1.2 疾病分期及構成比例快速變化的十年

最近十年中，甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）的增長率最快，PTC的增長是甲狀腺癌增長的主要因素，其他類型甲狀腺癌構成比則逐年下降。近幾十年來各種大小PTC的發(fā)病率均上升，但甲狀腺微小乳頭狀癌（papillary thyroid microcarci?noma，PTMC）的增長速度最快，在所有診斷的甲狀腺癌中所占的權重最大。世界衛(wèi)生組織（WHO）定義甲狀腺微小乳頭狀癌指腫瘤最大直徑≤10 mm的甲狀腺乳頭狀癌。2014年WHO公布的全球癌癥報告指出，甲狀腺癌新發(fā)病例中超過50%為PTMC。PTMC在國內外許多臨床中心占據甲狀腺癌治療的重要比例［3］。在“早期癌”比重不斷增加的同時，晚期癌患者數量并未明顯減少，近十年晚期甲狀腺癌綜合治療模式的不斷應用及提高使得甲狀腺癌整體的死亡率趨于平穩(wěn)。

1.3 診斷技術快速發(fā)展和提高的十年

近十年也是甲狀腺癌診斷技術、術前精準評估和危險分層快速進步的十年。尤其是高分辨率超聲診斷技術在甲狀腺癌診斷方面的敏感性高、特異性強的特點使其成為甲狀腺可疑結節(jié)定性、定量、定位診斷的首選檢查方法。專業(yè)、準確的超聲診斷水平是實現甲狀腺癌診療的規(guī)范化、個體化、精準化的基礎。近十年來，超聲診斷技術與分辨率不斷提高，目前超聲已可分辨直徑小至1～2 mm的腫瘤，二維超聲成像已成為甲狀腺癌臨床分期的重要依據。超聲診斷評估體系TI-RADS分級也在不斷推廣與完善，改良TI-RADS分級縮小了醫(yī)生個人判斷因素的差異。隨著超聲科技、分子診斷水平、人工智能技術的不斷發(fā)展，未來超聲儀的便攜與手機化進步必將推動傳統甲狀腺外科向精準化甲狀腺外科轉型。與此同時，細針穿刺活檢（fine needle aspiration biopsy，FNA）的診斷意義與地位也在發(fā)生改變。十年前，超聲引導下的FNA在國外一度被認為是術前診斷甲狀腺癌的“最佳組合”［4］，但隨著近十年大規(guī)模的數據分析，最新的ATA指南和NCCN指南對于甲狀腺結節(jié)行FNA的指征更加保守，且細胞學診斷報告更加細致和規(guī)范，多采用Bethesda診斷系統［5］。不可否認的是，對于術前超聲診斷困難的甲狀腺結節(jié)，行FNA檢查并在必要時輔助分子標志物檢測，可使甲狀腺癌診斷的準確率得到進一步提高［6-8］。

1.4 二級預防迅速普及和提升的十年

在過去的十年，我們可以自豪地說甲狀腺癌是目前所有癌種中二級預防做得最好的腫瘤類型，沒有之一。超聲診斷技術的發(fā)展、細胞學和分子診斷技術的完善使甲狀腺癌診斷的準確率得到進一步提高。國家醫(yī)療成本的投入和人民健康意識的提高也為甲狀腺癌的二級預防帶來更好的成效，但隨著專業(yè)知識的不斷積累和臨床研究的不斷更新，二級預防和“過度診療”之間的杠桿如何平衡成為近期及未來十年的重要科學及社會問題。然而，需要明確的是微小癌≠低危癌或早期癌，PTMC一律采取觀察而非手術的態(tài)度不可取，應對PTMC進行危險評估，對于高危PTMC采取積極治療態(tài)度。目前國際上對于PTMC的診治仍不統一，而2016年版《中國甲狀腺微小乳頭狀癌診斷與治療專家共識》對于PTMC的診療具有較好的指導價值［3］。但就目前而言，甲狀腺癌的早期診斷仍有必要，仍是提高治愈率的重要手段。但不應僅對“腫瘤發(fā)病”單方面進行考慮，亦要考慮其危險分層，還要考慮社會經濟與患者心理負擔?？上驳氖?，隨著甲狀腺癌二級預防的迅速普及和規(guī)范化治療的廣泛推廣，近十年來在甲狀腺癌發(fā)病率迅速攀升的同時，其死亡率卻未上升，十年生存率較十年前也有了一定提升，一定程度上反映了甲狀腺癌防治事業(yè)取得的進步。筆者認為，早期診斷實現的二級預防適合全身各系統惡性腫瘤，同樣也適合甲狀腺癌，應該通過精準的早期篩查發(fā)現高?；颊卟⑦M行積極處理，以獲得良好的預后。

1.5 甲狀腺外科快速發(fā)展與進步的十年

甲狀腺外科在近十年間從小到大，從弱到強；從附屬的亞專業(yè)，逐漸成為獨立的二級學科；是臨床醫(yī)學各個專業(yè)中發(fā)展最快的專業(yè)之一。甲狀腺癌的治療手段十年來也不斷提升和進步，如外科對喉返神經、喉上神經及甲狀旁腺更加強調功能性保護。精準化頸清術、晚期癌根治拯救技術和MDT聯合診治等方面也達到國際領先水平。近年來，多功能保留性甲狀腺癌根治術的功能保留外科在國內得到廣泛推廣和應用；甲狀旁腺原位血管化保留及自體移植技術使甲狀腺癌術后甲狀旁腺功能低下率降低了10%～20%；喉返神經自體移植和修復技術使患者術后并發(fā)癥在一定程度上降低，游離皮瓣修復技術為代表的功能重建外科技術的開展及應用明顯提高了患者的生存質量［9］。更重要的是，經過幾代外科人的努力，隨著年手術量的增加，我國甲狀腺?？漆t(yī)生們積累了豐富的甲狀腺癌治療經驗，對疾病的認識越來越透徹，由原先過多考慮根治或者功能的理念，逐漸發(fā)展到根治與功能并重，外觀美容與規(guī)范治療同等的全新理念。

1.6 新診斷治療技術及藥物不斷發(fā)展的十年

最近十年，一些新技術、新器械的問世也為甲狀腺外科的發(fā)展做出了突出的貢獻。能量外科設備的開發(fā)和應用使得甲狀腺手術告別了“冷兵器”時代，進入安全快捷、無血無縫線的新時代；術中神經監(jiān)測技術、納米碳負顯影示蹤技術更加有效地保護了喉上/喉返神經和甲狀旁腺，大幅提高了患者術后的生存質量。內鏡輔助技術、機器人手術等高科技技術和手段的應用也為我國甲狀腺外科的發(fā)展提供了支持。需要提出的是，新器械并不代表外科的整體，外科醫(yī)師還應該強調基本外科技能的不斷完善和提高。除了這些新技術、新器械的不斷出現及更新，新型分子靶向藥物也在近十年得到了突飛猛進的發(fā)展，小分子多靶點酪氨酸酶抑制劑的出現給晚期甲狀腺癌患者帶來了福音［10-12］。近期，CFDA批準了國內首個用于治療晚期分化型甲狀腺癌的靶向藥物索拉非尼，目前報道臨床效果最佳的樂伐替尼也啟動了用于中國患者放射性碘難治性分化型甲狀腺癌的Ⅲ期臨床試驗。同時，多種國產的靶向藥物如安羅替尼、索凡替尼、阿帕替尼等也顯示出很好的療效及應用前景。

1.7 國外指南迅速更新而國內指南共識逐漸完善的十年

近十年，國外甲狀腺癌診治指南變化顯著，專業(yè)內容更加細化、出版頻次增加、內容更新明顯。多個學術組織、不同專業(yè)在這十年不斷推出指南，除了分化型甲狀腺癌診治指南，髓樣癌和未分化癌的指南也在不斷推出和更新，甚至一些亞專業(yè)，如甲狀腺癌的影像診斷指南、兒童甲狀腺癌及妊娠期甲狀腺癌診治指南也在不斷推出。與此同時，AJCC甲狀腺癌TNM分期（第八版）也進行了較大的修訂，準備將原先以年齡45歲的分界線重新定義為55歲，并將最小腺外侵犯（minimum extrathyroidal extension，MEE）由以前的T3a重新劃分到T1。2009年的ATA指南對全甲狀腺切除適應證掌握得比較寬泛，但隨著臨床數據的不斷積累，2015年ATA指南對全甲狀腺切除更加謹慎，不再一味強調全甲狀腺切除。最新的NCCN指南中，年齡、病理亞型等因素均不作為全切指證；對于頸部淋巴結的處理也提倡治療性清掃，對于直徑＜4 cm的腺內型腫瘤，提倡一側腺葉切除，這一點與國內2010年及2012年的診治指南相一致。十年來，國內甲狀腺癌領域最重要的事情莫過于甲狀腺腫瘤相關的指南相繼問世，這些指南對全國各級醫(yī)院的臨床工作來說非常重要，在保持中國甲狀腺癌診斷和治療特色的同時，也一并與國際接軌，逐步走向規(guī)范化。值得驕傲的是，我們通過自己的數據和經驗，向國外同道證明了我國在甲狀腺癌治療原則上的一些理念是國際領先的。我國在近十年先后推出了2010年首部《分化型甲狀腺癌診治指南》、2012年《中國甲狀腺結節(jié)和分化型甲狀腺癌診治指南、2016年《中國甲狀腺微小乳頭狀癌診斷與治療專家共識》、2017年《甲狀腺癌血清標志物臨床應用專家共識》等指南共識，這些指南中的部分理念領先于國外，具有前瞻性［13-16］。

1.8 基礎研究、分子診斷有力提升的十年

通過近十年分子生物學技術的不斷發(fā)展和專業(yè)投入的增加，甲狀腺癌分子診斷離我們越來越近。1990年僅發(fā)現RAS、RET/PTC兩種甲狀腺癌突變基因，至2015年已經發(fā)現了RAS、RET/PTC、TP53、TERT、PTEN、b-catenin、PAX8/PPAR、BRAF、PIK3CA、AKT1、STRN/ALK、ETV6/NRTK3、EIF1AX等近20種突變基因，幾乎涵蓋了90%以上的甲狀腺癌相關的基因。其中最常見的BRAF基因突變不僅可作為評估甲狀腺癌預后的標志物，還具有十分重要診斷價值，聯合檢測BRAF突變可明顯提高FNA檢測準確性。同時分化型甲狀腺癌中TERT啟動子突變可與BRAF突變、RAS突變等其他原癌基因突變聯合出現且侵襲性較高預后較差。除此之外，多種組學技術也應用于甲狀腺癌的臨床診療中，為實現甲狀腺的精準診療提供了基礎。甲狀腺癌的中國學者們在這十年間也不負眾望，從基礎到臨床實現了全面發(fā)展，國內甲狀腺癌的基礎研究也逐年增多，中國學者越來越多地在世界范圍內發(fā)聲，且學術觀點也被國際同行認可并作為國外診治指南的參考。甲狀腺癌研究在國內資助的力度不斷加大，國家自然科學基金對甲狀腺癌的資助項目逐年上升，許多地區(qū)關于甲狀腺癌的省部級重點項目也開始涌現。

1.9 國內培訓和規(guī)范化不斷發(fā)展的十年

經過十年的努力，尤其是?？漆t(yī)生的規(guī)范化培訓和國內外交流渠道的拓展，盡管在專業(yè)細節(jié)方面與國外相比還有一些差距，但基于我國人口眾多、東西部水平參差不齊的國情，應該說我國在甲狀腺癌的治療方面已經取得了巨大的進步。過去，各家醫(yī)院不同學科都在進行甲狀腺手術，這些學科理念各不相同，技術水準相距明顯，經過十年的交流探討，我國現在的甲狀腺癌手術方式變得規(guī)范和統一，存量爭論幾近去除。同時，我國甲狀腺癌的診療水平也顯著提高。過去十年，中國抗癌協會甲狀腺癌專業(yè)委員會（CATO）和頭頸腫瘤專業(yè)委員會通過制定指南和培訓推廣，通過組織各個地區(qū)“中國行”巡講，有力促進了我國甲狀腺癌診療規(guī)范化的進程。隨著專業(yè)同道的不斷努力，中國整體的甲狀腺癌診療水平有了大幅提升，規(guī)范化程度也越來越高。未來十年，我們還要繼續(xù)致力于規(guī)范化的推行，并在分子診治、診療技術、流行病調查、多中心大數據分析及微創(chuàng)和功能性外科等方面加大力度，爭取更大的發(fā)展。十分期待在下一個十年，我們自主的專業(yè)學術出現更多的“專科學術文化輸出”，讓國際同道更加認可。

1.10 國內MDT、學科間快速融合的十年

近十年，甲狀腺專業(yè)人士對MDT的認識不斷深入，意識不斷加強，各學科之間相互融合，協同發(fā)展。甲狀腺癌的診療需要外科、病理科、超聲影像、核醫(yī)學及內分泌等學科的多學科合作（MDT）。病理科可提供病理分型及分子分型、超聲影像可進行改良TI-RADS分級的推進、核醫(yī)學科進行放射性碘治療、內分泌科進行TSH抑制治療及動態(tài)風險評估等。甲狀腺癌MDT應包含兩個層面，即多學科聯合診斷及多學科綜合治療。多學科聯合診斷是建立在超聲、病理、分子遺傳學基礎上的個體化診斷。多學科綜合治療是以外科為核心的綜合治療，強調外科與核醫(yī)學、內分泌、分子靶向治療等的有機、科學、合理的統一。

十年來，多學科聯合模式下的學術組織機構也快速發(fā)展，中國抗癌協會甲狀腺癌專業(yè)委員會（CATO）、中國醫(yī)師協會外科醫(yī)師分會甲狀腺外科醫(yī)師委員會（CTA）等學術組織也在甲狀腺癌專業(yè)性、規(guī)范性、科學性、MDT等方面做出了巨大的努力，成就斐然。

在充分肯定我國甲狀腺癌十年發(fā)展的同時，也應該看到我們的缺點和不足，過去十年間，規(guī)范專業(yè)理念仍有一段路要走，在部分區(qū)域可能存在甲狀腺癌過度診斷和治療的情況。基礎研究方面與國際上存在差距，高分值、高影響力的文章欠缺。對一些新技術（如消融技術）的應用缺乏規(guī)范深入認識。

2 十年前瞻：快速發(fā)展的十年、精準完善的十年、統一融合的十年

縱觀甲狀腺癌十年的發(fā)展歷程，甲狀腺癌診療的未來十年將從以下十個方面繼續(xù)延伸：1）治療人數的拐點即將出現，新確診人數一段時間內還會增多；2）國內資源優(yōu)勢利用較好，大數據將使其臨床特性更清晰，實現更精準治療；3）更科學的危險分層、微小癌評估體系；4）分子診斷逐漸從幕后走到臺前，更多應用于臨床；5）更多的靶向藥物，更好的療效；6）更大規(guī)模的基礎研究投入；7）外科仍是主體，精準精細外科更加鮮明，器械更加完善，內鏡技術有一定市場；8）低危/極低危PTMC中長期觀察的結論，惡性腫瘤極少個例，消融治療現轉機；9）國內外、國內專業(yè)間理念差異進一步減少，外科爭論逐漸減弱；10）學術團體及活動進一步活躍，全社會對甲狀腺癌重視和認知全面提升。

未來十年，甲狀腺癌診療領域將充滿希望。伴隨著甲狀腺癌發(fā)病率的不斷上升，專業(yè)與公眾的科學認知也將進一步提升，精準完善將是未來診療的主旋律，統一融合將成為大趨勢，專業(yè)投入與研究定將實現甲狀腺癌專業(yè)新的突破。

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