晚期雌激素受體陽性乳腺癌的治療進展

梁曉峰 李昉璇 綜述 劉俊田 審校

雌激素受體陽性乳腺癌是指患者的雌激素受體（ER）陽性，而人表皮生長因子受體-2（HER-2）陰性，即ER表達而HER-2不表達的乳腺癌。根據(jù)流行病學研究，雌激素受體陽性乳腺癌占乳腺癌的70%左右［1］，內(nèi)分泌治療是此類乳腺癌的主要治療方法，可使乳腺癌患者復(fù)發(fā)的相對危險度降低40%左右［2］。隨著內(nèi)分泌治療飛速發(fā)展，治療后患者腫瘤復(fù)發(fā)、治療耐藥問題一直備受關(guān)注［3］。因此，本文將對晚期雌激素受體陽性乳腺癌的治療進展進行綜述。

1 內(nèi)分泌治療進展

在過去20年內(nèi)，女性晚期乳腺癌的內(nèi)分泌治療方案基本沒有發(fā)生改變，絕經(jīng)前患者主要使用他莫昔芬，絕經(jīng)后主要使用芳香化酶抑制劑（aromatase inhibitor，AI）［4］治療。目前，對于絕經(jīng)前患者，經(jīng)常使用卵巢功能抑制劑聯(lián)合其他治療方案。近年來，選擇性雌激素受體下調(diào)劑（selective estrogen receptor downregulators，SERDs）尤其是針對氟維司群的研究越來越多［5］。研究報道，在Ⅱ期臨床試驗中，對初次接受治療后的乳腺癌患者使用500 mg氟維司群獲得的療效優(yōu)于AI［6］。但Noquchi等［7］研究發(fā)現(xiàn)，在Ⅲ期臨床試驗中，對初次治療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者使用500 mg氟維司群，盡管可改善患者的無進展生存期（progress free survival，PFS），但患者受益卻遠小于預(yù)期。因此，對于發(fā)生轉(zhuǎn)移的雌激素受體陽性乳腺癌患者的內(nèi)分泌治療仍是今后的一個研究方向。

ESR1基因突變盡管在原發(fā)性乳腺癌中非常少見，但對晚期雌激素受體陽性乳腺癌患者的基因測序研究發(fā)現(xiàn)，ESR1基因突變率為15%～40%［8］，目前已明確ESR1基因突變是晚期乳腺癌患者AI治療后產(chǎn)生耐藥的機制之一［9］。通過上述分析可見，使用新一代的SERDs治療ESR1基因突變患者的效果與AI、氟維司群治療的比較將是下一步研究的主要方向。早期乳腺癌患者，初次口服SERDs內(nèi)分泌治療，可能會改善患者預(yù)后，但關(guān)于新一代SERDs的安全性尚無確切報道，這也影響SERDs成為一線治療藥物或輔助治療藥物。

2 靶向治療

2.1 CDK4/6抑制劑

細胞周期失調(diào)是導(dǎo)致癌細胞無限增殖的主要原因，目前認為細胞增殖周期中的周期素D1（Cyclin D1）-周期蛋白依賴性激酶4/6（CDK4/6）-視網(wǎng)膜母細胞瘤蛋白（Rb）調(diào)控通路失調(diào)與乳腺癌發(fā)生密切相關(guān)［10］。CDK4/6通常在細胞周期早期被Cyclin D1及其他周期素D類特異性激活形成CDK4/6-Cyclin D復(fù)合物，使細胞突破G1期限制，并促進Rb等底物磷酸化，使細胞周期進入S期［11］。CDK激酶抑制蛋白可對上述過程實現(xiàn)負調(diào)控，抑制Cyclin D-CDK4/6復(fù)合物的形成，從而調(diào)節(jié)細胞周期［12］。

一項針對晚期乳腺癌的Ⅱ期臨床試驗發(fā)現(xiàn)，晚期乳腺癌患者使用CDK4/6抑制劑帕博西林（palbociclib）聯(lián)合來曲唑治療，較單用來曲唑的患者可獲得無進展生存優(yōu)勢，患者PFS可增加10個月以上［13］。該研究結(jié)果（PALOMA-1）加速了帕博西林在美國批準上市，并在PALOMA-2研究中得到驗證。隨后PALOMA-3研究又證實，帕博西林聯(lián)合氟維司群內(nèi)分泌治療后，進展的晚期雌激素受體陽性乳腺癌患者生存獲益，帕博西林聯(lián)合氟維司群組的中位PFS為9.2個月，氟維司瓊加安慰劑組的中位PFS為3～8個月，并且發(fā)現(xiàn)對絕經(jīng)前、后患者的療效相同［14］。該研究同時發(fā)現(xiàn)，29%循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）中ESR1基因突變更常見于AI治療后患者，而ESR1基因突變與AI治療后患者耐藥相關(guān)。因此，對于ESR1基因突變或既往AI治療后進展的乳腺癌患者，選用帕博西林聯(lián)合氟維司群更適合。上述研究確立了在晚期雌激素受體陽性乳腺癌患者中一、二線用藥的地位，但臨床能否常規(guī)檢測ESR1基因來指導(dǎo)患者藥物選擇，目前仍未有明確結(jié)論。而我國雌激素受體陽性乳腺癌患者人群的ESR1基因研究也相對不足，仍需進一步臨床研究證實。

近年來，通過國際上的內(nèi)分泌治療進展可見，使用CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療，已成為晚期雌激素受體陽性乳腺癌患者治療的新標準。對內(nèi)分泌治療敏感的晚期乳腺癌患者，治療越早患者獲益越大。經(jīng)CDK4/6抑制劑治療后，針對評價療效的標志物仍需進一步研究并加以明確。CDK4/6抑制劑的耐藥機制研究也將是今后的研究熱點，磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidylinositol 3 kinase，PI3K）的激活、CCNE1擴增、Rb1缺失是研究的可能突破口［15］，耐藥機制的研究也為進一步研發(fā)新藥物、改善患者預(yù)后提供理論支持。

2.2 mTOR抑制劑

哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）是PI3K/Akt下游的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，存在兩種不同的復(fù)合體形式TORC1、TORC2。mTOR可參與mRNA翻譯、細胞生長、增殖、凋亡、自噬等多個環(huán)節(jié)［16］。mTORC1通路對雷帕霉素治療敏感，其下游功能位點包括核糖體蛋白S6激酶1（S6K1）和真核翻譯起始因子4E結(jié)合蛋白1（4EBP1），而S6K1的主要功能是介導(dǎo)ER的磷酸化［17］。研究認為，mTOR信號通路可能與內(nèi)分泌治療的耐藥機制相關(guān)［16］。該研究中的體內(nèi)外實驗均證實，發(fā)生內(nèi)分泌治療耐藥后mTOR通路活性增強，而mTOR抑制劑可與內(nèi)分泌治療存在協(xié)同作用，提高療效。

目前在研發(fā)治療癌癥的mTOR抑制劑主要有兩類：一是雷帕霉素類似物，如依維莫司和西羅莫司，通過變構(gòu)抑制mTOR中的TORC1發(fā)揮作用［18］；二是可同時抑制mTOR中的TORC1和TORC2的ATP競爭性抑制劑，同時也可減少TORC2介導(dǎo)的負反饋［19］，因此理論上后者更具有生物活性。但對上述兩類藥物的臨床療效尚缺少足夠證據(jù)。

2.3 PI3K激酶抑制劑

PI3K屬于脂質(zhì)激酶家族，其磷酸化是腫瘤發(fā)生的一個關(guān)鍵節(jié)點。PI3K是由一個110 kDa的催化亞基和一個85 kDa的調(diào)節(jié)亞基組成的異二聚體。Akt是一個絲氨酸/蘇氨酸激酶，被激活后在腫瘤發(fā)生及耐藥中起著重要作用，包含Akt1、Akt2和Akt3三個亞型。PI3K磷酸化后可激活PI3K-Akt1-mTOR信號通路中的多種蛋白激酶，參與細胞的生長、增殖、遷移和血管生成等。該通路的負反饋調(diào)節(jié)部分由磷酸酶和抑癌基因PTEN蛋白介導(dǎo)［20］。上述通路被異常激活時會直接導(dǎo)致癌癥的發(fā)生。因此，針對PI3K信號通路中關(guān)鍵節(jié)點治療也是藥物研發(fā)的熱點。乳腺癌中催化亞基PIK3CA突變常見，晚期雌激素受體陽性乳腺癌患者PIK3CA突變率可達30%，而雌激素受體陰性乳腺癌患者中PIK3CA突變較少［21］。PIK3CA的突變引起下游通路的信號異常，導(dǎo)致非雌激素依賴的ER活化并引起腫瘤發(fā)生。PI3K抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療具有協(xié)同作用，并可減少腫瘤對內(nèi)分泌治療的耐藥［22］。

已有多種PI3K抑制劑正處于臨床研究階段，分為PI3K/mTOR雙重抑制劑、廣譜型PI3K抑制劑和亞型特異性PI3K抑制劑。目前大多數(shù)非選擇性PI3K/mTOR雙重抑制劑由于出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)已停止研發(fā)。對PI3K抑制劑，尤其是選擇性PI3K抑制劑的研究，可能會為更多內(nèi)分泌治療后耐藥的雌激素受體陽性乳腺癌患者提供新的可能性。

3 其他治療

3.1 基因靶向治療

目前，通過大量研究基本確定了乳腺癌基因復(fù)制、突變特點，使有針對性的基因靶向治療實現(xiàn)突破成為可能。針對HER-2突變，neratinib藥物在HER-2基因突變患者的治療中產(chǎn)生可觀的療效，而針對FGFR1的基因治療正在進行Ⅰ期臨床試驗。ctDNA檢測可較準確地評估ESR1和Akt1突變，較組織活檢、免疫組織化學法更經(jīng)濟簡便，可準確及時評估腫瘤進展［23］。盡管多種靶向治療藥物均處于研發(fā)階段，但仍需要解決面臨的諸多問題，如乳腺癌基因突變差異性較大，基因治療的導(dǎo)向性、載體特異性、效率以及治療的安全性。

3.2 組蛋白去乙酰化酶抑制劑

一項依西美坦Ⅱ期臨床試驗顯示，晚期乳腺癌患者行依西美坦聯(lián)合恩替諾特治療，較單用依西美坦患者PFS從2.3個月提高至4.3個月（HR=0.73）［24］，Ⅲ期臨床試驗正在進一步研究其療效。

3.3 免疫治療

免疫治療有持續(xù)性好、毒性小的特點，勢必在未來乳腺癌治療中扮演重要角色。目前很多免疫治療單藥和聯(lián)合用藥顯示出有效性，但并不是針對某個特定疾病的研究。對轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，通過主動OPT-82免疫治療，患者耐受良好，PFS及總生存率顯著提高，現(xiàn)已進入Ⅲ期臨床試驗［25］。

4 結(jié)語

晚期雌激素受體陽性乳腺癌治療取得重大進展，晚期乳腺癌轉(zhuǎn)移患者治療后的中位生存期可維持在4～5年。過去20年，在晚期雌激素受體陽性乳腺癌患者中，內(nèi)分泌治療中的AI、第一代ER降解菌、靶向激酶藥物mTOR及CDK4/6抑制劑療效受到廣泛肯定，針對ESR1、PIK3CA、Akt1和HER-2等基因突變的靶向治療也得到廣泛應(yīng)用，但晚期雌激素受體陽性乳腺癌患者的治療仍面臨諸多問題。

目前，在多種治療藥物中如何選擇最佳方案，以及何時開始治療仍是需要解決的問題。早期乳腺癌患者的靶向治療中行CDK4/6抑制劑治療的療效和耐受性均較好，針對腫瘤復(fù)發(fā)患者選擇氟維司瓊聯(lián)合CDK4/6抑制劑治療也相對具有一定優(yōu)勢。但對晚期乳腺癌患者，尤其是未治療或內(nèi)分泌治療后復(fù)發(fā)的患者，選擇適當方案較為困難。針對這些難以確定治療方案的患者，研究的重點是確定需要行CDK4/6抑制劑治療及可單獨使用內(nèi)分泌治療的患者群體，從而減少藥物不良反應(yīng)，降低治療費用。未來加強相關(guān)生物學標志物的研究，可對進一步評估CDK4/6抑制劑和mTOR抑制劑的療效起到關(guān)鍵性作用。此外，針對中國患者人群的不同方案聯(lián)合，用藥的安全性和患者耐受性也是今后的研究方向之一。隨著對CDK4/6、mTOR及PI3K抑制劑耐藥機制認識的不斷深入，后期將陸續(xù)研發(fā)出更多新藥物。對于CDK4/6抑制劑及PI3K抑制劑已產(chǎn)生耐藥的患者，CDK2抑制劑、Akt1抑制劑可能成為新的曙光。

乳腺癌基因突變中除已知的ESR1基因外，目前仍無法確定基因突變與乳腺癌特定表型之間的關(guān)系，基因突變是否對內(nèi)分泌治療等標準治療反應(yīng)不同，以及特定基因突變與患者預(yù)后關(guān)系。今后，對雌激素受體陽性乳腺癌基因多樣性研究的深入，尤其針對我國不同地區(qū)的研究進一步開展，將有助于確定適合我國乳腺癌患者的治療方案和時機，以及發(fā)現(xiàn)新的潛在治療靶點。