PD-1/PD-L1治療非小細胞肺癌的研究進展

綜述 審校

到目前為止，肺癌是導致全球癌癥死亡的主要原因，非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占原發性肺癌的85%以上［1-2］，肺癌是中國發病率和死亡率最高的惡性腫瘤［3］，并且近年來發病率逐年上升，大多數患者在初診時已處于中晚期，失去手術和根治性放療的機會。盡管近年來針對表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）、間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）和ROS1易位/重排基因突變的靶向治療取得顯著療效，然而這些突變僅占NSCLC的10%～20%［4］，因此以鉑類為基礎的化療仍是晚期NSCLC患者的主要治療手段，疾病緩解率僅為15%～30%［5-6］，平均生存期為12.9個月，5年生存率低于15%［7-8］。由于免疫治療在臨床前和臨床研究中取得良好療效，程序性死亡受體1（programmed cell death-1，PD-1）/程序性死亡配體 1（programmed cell death-ligand 1，PD-L1）成為NSCLC免疫治療的新方法。

抗腫瘤免疫應答是機體抗腫瘤的重要防線，腫瘤免疫逃逸是腫瘤賴以生存的重要特征，T細胞活化是一種嚴格調控的過程，既需要抗原遞呈細胞（antigen presenting cells，APC）表面的主要組織相容性復合體（major histocompatibility complex，MHC）-抗原肽復合物提供的第一信號，又需要其表面協同刺激分子（B7）提供的第二信號［9］，協同刺激分子不但可以提供增強免疫的共刺激信號，還可以提供抑制免疫的共抑制信號，上述免疫抑制信號在自身免疫耐受、移植免疫耐受和腫瘤免疫逃逸等過程中發揮重要作用，免疫抑制信號即為免疫檢查點。PD-1是Ⅰ型跨膜蛋白，屬于CD28家族［10］，主要表達在活化T細胞上的抑制性受體，PD-1的功能性配體有PD-L1（B7-H1）和PD-L2（B7-DC），均是B7家族成員，但不同于經典B7家族成員，僅限于在APC上表達［11］。近年來研究發現，PD-L1表達于多種惡性腫瘤細胞，如NSCLC［12］，與T細胞表面的抑制性受體PD-1結合后，可顯著抑制殺傷性T細胞的功能，并誘導調節性T細胞（regulatory T cells，Treg）的產生和調節細胞因子的分泌和表達，導致腫瘤免疫逃逸［13］。本文對近年來PD-1/PD-L1抑制劑治療NSCLC的臨床研究進展進行綜述。

1 PD-1檢查點抑制劑

1.1 nivolumab（BMS-936558）

nivolumab是一種抗PD-1完全人源化的IgG4型單克隆抗體，并且是美國食品藥品監督管理局（FDA）批準的首個抗PD-1靶向藥物用于既往治療失敗的晚期NSCLC治療。一項nivolumab劑量爬坡大型臨床Ⅰ期試驗［14］，共入組296例不同類型惡性腫瘤患者，包括76例具有可評估病變既往治療失敗的晚期NSCLC患者，分別給予劑量不等的nivolumab（0.1～10.0 mg/kg，1次/2周），行12個周期直至疾病進展或完全緩解，NSCLC患者的客觀緩解率（objective response rate，ORR）所有劑量為18%（14/76），65%患者的治療反應持續時間高達1年或以上，組織學分型鱗癌的ORR為33%（6/18），非鱗癌為13%（7/56）。在總體研究人群中，14%患者發生3～4級不良反應，3例患者死于肺炎。基于nivolumab在NSCLC中的臨床療效和良好的耐受性，Gettinger等［15］開展了擴展性臨床Ⅰ期試驗，旨在探討nivolumab的最佳給藥劑量，分為nivolumab 1、3、10 mg/kg劑量組，每2周給藥1次，8周為1個周期，給藥時間為96周，結果顯示所有劑量組的ORR均為17%，中位反應持續時間17個月，中位總生存期（median overall survival，mOS）為9.9個月，鱗癌和非鱗癌患者的ORR和總生存期（overall survival，OS）無明顯差異。進一步的研究顯示，1、3、10 mg/kg劑量組的ORR分別為3%、24.3%和20.3%，OS分別為9.2、14.2和9.2個月，該研究顯示了nivolumab的總體耐受性良好，14%患者出現3～4級不良反應，3例（2%）患者死于藥物相關性肺炎，基于該研究的療效和安全性數據，nivolumab 3 mg/kg q2w成為未來研究的標準給藥劑量，為后續nivolumab用于晚期NSCLC患者臨床研究奠定了基礎。

一項單臂CheckMate 063臨床Ⅱ期試驗［16］，評估了nivolumab治療肺鱗癌的療效和安全性，共納入117例晚期復發難治性肺鱗癌患者，研究的主要終點ORR為14.5%（17/117），26%（30/117）患者疾病穩定，中位進展時間為3.3個月，17%患者出現3～4級不良反應，包括乏力（4%）、肺炎（3%）和腹瀉（3%），該研究提示nivolumab對復發難治性肺鱗癌患者具有一定療效，并且不良反應可耐受。基于此，Brahmer等［17］針對一線治療失敗的晚期肺鱗癌患者開展了一項隨機對照臨床Ⅲ期試驗（CheckMate 017），共納入272例一線化療期間或之后疾病進展的晚期肺鱗癌患者，對比nivolumab與多西他賽的療效和安全性。nivolumab和多西他賽的ORR分別為20%和9%（P=0.008），mOS分別為9.2個月和6.0個月（HR=0.59，95%CI：0.44～0.79），中位無進展生存期（median progression free disease，mPFS）分別為3.5個月和2.8個月（HR=0.62，95%CI：0.47～0.81），基于上述研究 nivolumab的良好療效和可耐受的不良反應，美國FDA批準nivolumab用于既往治療后疾病進展的局部晚期或轉移性肺鱗癌患者。CheckMate 057［18］對比了在既往一線治療失敗的非鱗NSCLC患者中nivolumab和多西他賽的療效，兩組mOS分別為12.2個月和9.4個月（HR=0.73，95%CI 0.59～0.89），mPFS分別為2.3個月和4.2個月，在無進展生存期（progression free disease,PFS）方面nivolumab并不優于多西他賽，但該研究的ORR和1年OS方面，nivolumab組均優于多西他賽組（19%vs.8%，19%vs.12%，P＜0.05），根據腫瘤PD-L1的表達水平（≥1%、≥5%和≥10%）分為不同亞組，在所有亞組中nivolumab的療效均優于多西他賽，nivolumab組和多西他賽組嚴重的與治療相關的不良反應發生率分別為10%和54%。基于此，FDA批準nivolumab用于既往治療失敗的非鱗晚期NSCLC患者。nivolumab組和多西他賽組的ORR分別為17%和4%，多西他賽組中位緩解持續時間為5.3個月，而nivolumab組尚未達到；nivolumab組主要觀察終點OS與多西他賽組相比差異具有統計學意義，呈顯著獲益優勢（HR=0.68，97.7%CI：0.52～0.90；P=0.000 6）；根據腫瘤組織學類型和PD-L1表達水平進行的亞組分析結果顯示，nivolumab組的OS優于多西他賽組。nivolumab組3～4級治療相關不良反應的發生率低于多西他賽組。該研究的陽性結果與上述國際大型臨床研究CheckMate 057和CheckMate 017結果相一致。提示CheckMate系列研究均對PD-L1表達水平的療效預測價值進行了亞組分析，分析結果表明在鱗型晚期NSCLC患者中應用nivolumab時，可以不受限于PD-L1的表達。

CheckMate 012［19］探索了 nivolumab 單藥一線治療NSCLC的安全性和療效，71%患者出現了治療相關的不良反應，常見的不良反應包括疲勞（29%）、皮疹（19%）、惡心（14%）、腹瀉（12%）、瘙癢（12%）和關節痛（10%），10例患者（19%）出現了3～4級治療相關的不良反應，ORR為23%（12/52），包括4例患者持續完全緩解，mPFS為3.6個月，mOS為19.4個月，18個月和1年生存率分別為57%和74%，該研究表明nivolumab單藥一線治療晚期NSCLC具有可耐受的安全性和較長的持續緩解時間。CheckMate 026試驗［20］旨在比較nivolumab和化療作為一線治療的療效，對于化療期間疾病進展的患者可入組nivolumab組，對于423例PD-L1表達≥5%的患者，首要觀察終點PFS nivolumab組略短于化療組（4.2個月vs.5.9個月），兩組OS相近分別為14.4個月和13.2個月，不良反應發生率為71%vs.92%，嚴重不良反應發生率為18%vs.51%，與化療相比，nivolumab具有良好的安全性，nivolumab未能取代鉑類為基礎的聯合化療在晚期NSCLC一線治療中的地位。

Hellmann等［21］報道了nivolumab聯合ipilumumab一線治療晚期NSCLC的研究結果，在4個不同劑量組中，ORR范圍為13%～49%，3～4級不良反應發生率為29%～37%，調節ipilimumab給藥的次數，使該聯合治療的不良反應發生率得以改善。在療效方面，無論PD-1陽性組還是陰性組根據綜合數據分析，推薦每2周使用nivolumab 3 mg/kg+每6周使用ipilumumab進行進一步研究，該研究結果為隨機對照臨床Ⅲ期試驗開展奠定了基礎（CheckMate 227）。

1.2 pembrolizumab

pembrolizumab是靶向PD-1的高親和力人源化IgG4型單克隆抗體。KEYNOTE-001［22］評估了pembrolizumab的療效和安全性，共入組495例晚期NSCLC患者，ORR為19.4%，中位反應持續時間為12.5個月，mPFS為3.7個月，mOS為12.0個月。常見的不良反應為疲勞（19.4%）、瘙癢（10.7%）、食欲下降（10.5%），甲狀腺功能減退癥（6.9%），肺炎（3.6%）和輸注相關反應（3%）等。免疫介導的不良反應較為少見。將PD-L1表達陽性的截斷值設為50%，PD-L1陽性組ORR高達45.2%，mPFS為6.3個月。在陰性組PFS僅為3.7個月，揭示了PD-L1高表達與藥物反應性之間的相關性，同時證實了pembrolizumab在PD-L1表達比例≥50%、在既往治療的疾病進展的晚期NSCLC患者中具有良好的抗腫瘤活性，且不良反應可耐受。隨后，一項多中心的隨機臨床Ⅱ/Ⅲ期研究（KEYNOTE-010）［23］，入組了993例既往治療失敗和PD-L1表達比例≥1%的晚期NSCLC患者，對比了pembrolizumab與多西他賽療效。將患者隨機以1:1:1分為3組，分別給予pembrolizumab 2 mg/kg、10 mg/kg和多西他賽75 mg/m2，ORR分別為18%、18%和9%，OS分別為10.4、12.7和8.5個月。無論pembrolizumab低劑量組（HR=0.71，95%CI：0.58～0.88）還是高劑量組（HR=0.61，95%CI：0.49～0.75），與多西他賽相比OS均顯著延長。然而，3組患者的mPFS差異無統計學意義。該試驗根據PD-L1截斷值為50%進行亞組分析，在腫瘤PDL1表達比例≥50%的患者中，與多西他賽相比，pembrolizumab明顯延長于PFS。pembrolizumab治療相關的3～5級不良反應與多西他賽相比較略少（2 mg/kg為13%，10 mg/kg為16%，多西他賽為35%）。根據2016年美國臨床腫瘤學會（ASCO）的最新分析結果，所有觀察終點（OS、PFS和ORR）均伴隨PD-L1表達比例的增加而增加，PD-L1表達比例≥75%的患者ORR最高，OS、PFS最長。基于此，FDA批準pembrolizumab用于治療PD-L1≥1%、既往化療失敗的晚期NSCLC患者。在NSCLC中，關于檢查點抑制劑聯合化療的研究相對較為少見，Langer等［24］開展的一項pembrolizumab聯合化療（卡鉑+培美曲塞）和（卡鉑+培美曲塞）治療非鱗NSCLC的研究（KEYNOTE021G）結果顯示，pembrolizumab化療組ORR為57%，單純化療組為30%（P=0.001 6），pembrolizumab化療組的PFS、OS均較化療組延長。pembrolizumab化療組的不良反應更為常見，包括惡心、嘔吐、腹瀉、疲勞、皮疹、肝酶升高和某些自身免疫性疾病的發生率，PDL1表達水平與pembrolizumab聯合化療獲益之間無相關性。基于此，FDA批準pembrolizumab聯合化療治療非鱗NSCLC患者，但亟需大樣本量的驗證性試驗為上述研究提供更多信息。一項pembrolizumab與化療的頭對頭隨機對照研究（KEYNOTE-024）［25］，納入標準為PDL1表達比例≥50%，局部晚期或轉移性NSCLC，并且需排除EGFR突變和ALK重排，共納入305例患者，隨機分為pembrolizumab組和化療組，PFS為10.3個月vs.6.0個月，mOS為30個月vs.16.5個月，ORR為44.8%vs.27.8%，嚴重不良反應發生率為73.4%vs.90.0%。基于此，FDA批準pembrolizumab用于PD-L1表達比例≥50%，局部晚期或轉移性NSCLC的一線治療。

2 PD-L1檢查點抑制劑

2.1 atezolizumab

atezolizumab是抗PD-L1完全人源化的IgG1單克隆抗體。臨床Ⅰ期試驗［26］評估了atezolizumab在晚期實體瘤中的療效和安全性，在該研究中，患者耐受性良好，僅12.6%患者出現3～4級不良反應，其中最常見的為乏力。在所有腫瘤類型中均觀察到臨床療效，ORR 為 21%（n=175），NSCLC的 ORR（n=53）為23%。對于NSCLC，免疫組織化學法檢測表達PD-L1的腫瘤中可見較高的ORR。隨后，一項臨床Ⅱ期試驗POPLAR［27］比較了atezolizumab與多西他賽在既往治療失敗的NSCLC中的安全性和療效，盡管兩組ORR均為15%，未能改善，但atezolizumab組OS優于多西他賽組（12.6個月vs.9.7個月，HR=0.73，P=0.04），atezolizumab組較多西他賽組中位緩解持續時間顯著延長（18.6個月vs.7.2個月），atezolizumab組的ORR與PD-L1表達呈正相關（PD-L1陰性時為8%，PD-L1表達比例≥50%時為38%），PD-L1陽性患者OS更長，與atezolizumab組治療相關的3～4級不良反應發生率為11%，而多西他賽組為39%。該研究顯示，在既往治療失敗的NSCLC患者中，與多西他賽相比，atezolizumab組顯著改善了患者OS，并且不良反應可耐受。BIRCH試驗［28］結果顯示，atezolizumab在PD-L1選擇的晚期NSCLC患者中取得了較好的療效，ORR為27%，OS尚未達到。OAK是一項比較atezolizumab和多西他賽在既往治療失敗晚期NSCLC患者中療效的多中心臨床Ⅲ期試驗［29］，該研究結果顯示，atezolizumab與多西他賽化療相比在OS方面顯著延長4.2個月（13.8個月vs.9.6個月，HR=0.74，95%CI：0.63～0.87，P=0.000 4）。并且按照組織學分類及PD-L1表達情況分層分析后發現，atezolizumab的OS均優于多西他賽組，并且PD-L1陰性患者的OS也能獲益，atezolizumab是首個被報道在PD-L1陰性患者中OS改善的免疫藥物，差異具有統計學意義。可能與該試驗中使用的PD-L1抗體SP142敏感性相對較差有關。基于POPLAR和OAK研究的結果，2016年10月FDA批準atezolizumab用于晚期NSCLC的二線治療。

2.2 durvalumab

durvalumab是一種具有選擇性、高親和力的人源化IgG1型抗PD-L1單克隆抗體。一項臨床Ⅰ、Ⅱ期試驗［30］評估了durvalumab在晚期NSCLC和其他實體瘤中的療效，晚期NSCLC的ORR為14%，PD-L1表達陽性的截斷值為25%，陽性組ORR為27%，而陰性組僅為5%。一項開放標簽的臨床Ⅰb期研究評價了durvalumab聯合tremelimumab一線治療局部晚期或轉移NSCLC的安全性［31］，治療相關不良反應發生率為36%，由于藥物不良反應出現停藥發生率為26%，抗腫瘤活性與PD-L1的表達狀態無關，PD-L1陽性和陰性患者均具有一定的有效率。不可切除局部晚期NSCLC同步放化療后mPFS為8個月，5年OS低于15%［32］，鑒于較低的PFS和5年OS，有研究者開展了一項針對該研究人群的隨機、雙盲、PACIFIC臨床Ⅲ期試驗［33］，旨在評估durvalumab和安慰劑在局部晚期NSCLC中的鞏固治療效果，鞏固給藥時間為12個月，durvalumab組和安慰劑組的ORR分別為28.4%和16%，差異具有統計學意義；mPFS分別為16.8個月和5.6個月（HR=0.52，P＜0.001）；中位死亡和遠處轉移時間為23.2個月和14.6個月（P＜0.001）；根據PD-L1表達水平和是否吸煙進行的亞組分析顯示，與安慰劑組相比，durvalumab組能夠延長PFS；durvalumab組具有良好的安全性，durvalumab組與安慰劑組3級治療相關不良反應發生率分別為29.9%和26.1%。基于此，FDA批準durvalumab用于局部晚期、不可切除的同步放化療后NSCLC患者的鞏固治療。

2.3 avelumab

avelumab是一種抗PD-L1完全人源化IgG1型單克隆抗體，一項多臂臨床Ⅰ期試驗JAVELIN［34］評估了avelumab在轉移性實體瘤中的臨床療效。在既往治療失敗的晚期NSCLC亞組中，ORR為12%，SD為38%，mPFS為11.6周，其中，ORR在PD-L1陽性亞組（PD-L1表達≥1%）和陰性亞組中相近（14.4%vs.10.0%），在avelumab作為一線治療的晚期NSCLC亞組中［35］，ORR為18.7%，SD為45.3%，其中，PD-L1陽性亞組高于陰性亞組（20.0%vs.0）。基于此，正在開展的臨床Ⅲ期試驗評估了avelumab與多西他賽在復發NSCLC中的療效和安全性（JAVELIN LUNG 200）。

綜上所述，無論在鱗狀還是非鱗狀NSCLC患者中，PD-1/PD-L1抑制劑作為二、三線甚至一線治療均取得一定療效，對優勢人群的選擇，部分臨床試驗將PD-L1表達作為療效預測生物標志物，PD-L1表達的檢測主要依賴免疫組織化學法，但檢測方法、試劑和陽性臨界值的判定等均缺乏統一的標準。多項研究發現，無論PD-L1陽性或陰性，均有可能從PD-1/PD-L1抑制劑治療中獲益，其預測價值存在爭議，亟需大樣本更深入的研究來篩選更為合適的預測性生物標志物。