非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移治療的研究進(jìn)展*

根據(jù)2017年2月中國國家癌癥中心發(fā)布的一項(xiàng)數(shù)據(jù)顯示，肺癌發(fā)生率為57.70/10萬，年齡標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)生率（age-standardized incidence rate，ASIR）為36.23/10萬。肺癌病死率為46.92/10萬，年齡標(biāo)準(zhǔn)化死亡率（age-standardized mortality rate，ASMR）為28.59/10萬。同期，中國肺癌死亡總?cè)藬?shù)為10.63萬例（男性為7.22萬例，女性為3.41萬例），惡性腫瘤總死亡人數(shù)為39.93萬例（男性為25.16萬例，女性為14.77萬例），肺癌占惡性腫瘤死因的26.62%（男性為28.70%，女性為23.09%）。統(tǒng)計(jì)顯示肺癌仍為中國癌癥發(fā)病率、死亡率第一位的癌癥［1］。導(dǎo)致肺癌如此高病死率的主要原因是局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，而中樞神經(jīng)系統(tǒng)是肺癌復(fù)發(fā)的常見部位。晚期NSCLC的腦轉(zhuǎn)移率高達(dá)44%，尤其是腺癌的腦轉(zhuǎn)移率更高［2］。肺癌合并腦轉(zhuǎn)移后，患者的中位總生存期僅（median overall survival，mOS）1個(gè)月，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療的患者mOS可延長至2個(gè)月，采用WBRT的患者mOS可進(jìn)一步延長至2～5個(gè)月［3］。靶向治療的出現(xiàn)在很大程度上改善了NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的生存質(zhì)量及預(yù)后，但是受驅(qū)動(dòng)基因的限制，靶向治療僅使相應(yīng)驅(qū)動(dòng)基因突變陽性的肺癌患者有較大的臨床獲益。研究顯示，不吸煙的亞裔肺腺癌女性患者的EGFR突變率達(dá)到60%，而歐洲和北美的NSCLC患者的EGFR陽性率均較低，分別為15%和22%［4］。對于無驅(qū)動(dòng)基因突變的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，目前傳統(tǒng)的化療，全腦放療（whole-brain radiation therapy，WBRT），立體定向放療（stereotactic radiosurgery，SRS）以及手術(shù)切除仍然是主要的治療手段。對于有驅(qū)動(dòng)基因突變的患者，除了靶點(diǎn)基因的檢測，也要根據(jù)患者的臨床特點(diǎn)、病理類型、組織分型妥善選擇治療方式。本文將對NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者最新的治療方式及策略進(jìn)行闡述。

1 全腦放療（WBRT）

20世紀(jì)60年代，由于診斷CT尚未問世，無法準(zhǔn)確定位腦轉(zhuǎn)移部位，加之血腦屏障的存在限制了某些化療藥物的應(yīng)用，因此WBRT成為腦轉(zhuǎn)移的治療選擇及標(biāo)準(zhǔn)方案。雖然WBRT容易誘發(fā)腦水腫致顱內(nèi)壓升高，長期生存的患者還會(huì)出現(xiàn)延遲性腦損傷，但聯(lián)合使用糖皮質(zhì)激素或脫水劑可有效緩解放療引起的顱內(nèi)壓升高。WBRT的應(yīng)用使腦轉(zhuǎn)移患者的mOS延長至2～5個(gè)月［3］。行WBRT作為基礎(chǔ)治療的患者，顱內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)率較未行WBRT的患者明顯降低，而且因腦部急癥必須進(jìn)行搶救性治療的發(fā)生率也明顯降低［5］。大量的隨機(jī)臨床試驗(yàn)證明，WBRT較SRS能更好地控制顱內(nèi)腫瘤，但由于WBRT與認(rèn)知能力下降存在密切聯(lián)系，因此其實(shí)際臨床意義尚不明確，臨床腫瘤學(xué)專家對于WBRT在腦轉(zhuǎn)移患者中的應(yīng)用仍存在較大爭議［5-6］。2007年3月至2014年8月，一項(xiàng)臨床研究招募了來自英國和澳大利亞癌癥治療中心共538例符合條件的患者，并將患者按照1：1的比例隨機(jī)分配至最佳姑息支持治療組（optimal supportive care，OSC）和WBRT聯(lián)合OSC組進(jìn)行對比研究，結(jié)果顯示W(wǎng)BRT組有更為嚴(yán)重的發(fā)作性嗜睡、脫發(fā)、惡心、頭皮瘙癢等不良反應(yīng)，但是兩組間的嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率、總生存期（overall survival，OS）、總生存質(zhì)量并無明顯差異。兩組間的平均質(zhì)量調(diào)整壽命年（quality-adjusted lifeyears，QALYs）的差異僅4.7天（OSC聯(lián)合WBRT組為46.4天，OSC組41.7天）。此項(xiàng)研究結(jié)果提示W(wǎng)BRT治療對于腦轉(zhuǎn)移患者的臨床實(shí)際獲益較為有限［7］。一項(xiàng)稱為BRAIN（CTONG 1201）的全球首項(xiàng)、隨機(jī)、開放、平行對照、多中心評價(jià)埃克替尼與WBRT聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療在EGFR突變晚期NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者中的療效和安全性Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)論顯示，與WBRT聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療相比，埃克替尼延長了無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS），獲得了更優(yōu)的客觀緩解率（objective response rate，ORR）和疾病控制率（disease control rate，DCR），對于驅(qū)動(dòng)基因陽性的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者治療方案的選擇，BRAIN研究挑戰(zhàn)了腦轉(zhuǎn)移的傳統(tǒng)治療模式［8］。上述臨床研究從另一個(gè)角度提示對于驅(qū)動(dòng)基因陽性的晚期NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，單用靶向藥物治療腦轉(zhuǎn)移也獲得較好的效果。靶向治療技術(shù)不斷發(fā)展，WBRT對于NSCLC的實(shí)際臨床獲益更需要研究者進(jìn)一步的研究與思考。WBRT對于改善肺癌腦轉(zhuǎn)移的預(yù)后是極其有限的，而靶向治療與其他領(lǐng)域治療方法的聯(lián)合應(yīng)用將會(huì)給患者帶來更大的臨床獲益，未來可以考慮納入更多這方面的臨床研究。但是對于不適合單獨(dú)行SRS方案的多發(fā)腦轉(zhuǎn)移患者，目前多采用WBRT或WBRT聯(lián)合SRS方案。

2 立體定向放療（SRS）

近年來SRS已經(jīng)成為治療顱內(nèi)轉(zhuǎn)移腫瘤非常重要的治療方法，尤其適用于不可行手術(shù)切除的腦轉(zhuǎn)移病例。SRS與WBRT相比，可將高劑量放射線準(zhǔn)確定位至腦轉(zhuǎn)移病灶位置，而對于周圍正常腦組織的損傷較輕，從而減輕了因放療所致的不良反應(yīng)。但是SRS受病灶直徑、轉(zhuǎn)移瘤個(gè)數(shù)的限制，有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，對于腦轉(zhuǎn)移病灶體積＜100 mm3，或直徑＜6 mm的腦轉(zhuǎn)移病例，單獨(dú)應(yīng)用SRS的局部控制率將近100%，而對于體積＜250 mm3或直徑＜10 mm的腦轉(zhuǎn)移病例，單獨(dú)行SRS可延長患者的OS［9］。通常認(rèn)為病灶最大直徑＜3 cm，轉(zhuǎn)移瘤個(gè)數(shù)＜3個(gè)可獲得較好的療效。最近有一項(xiàng)研究證明，對于單獨(dú)行SRS的患者，腦部轉(zhuǎn)移病灶數(shù)量為5～10個(gè)的患者OS并不劣于腦部轉(zhuǎn)移病灶數(shù)量為2～4個(gè)的患者，因此SRS的腦部適應(yīng)證甚至達(dá)到了10個(gè)腦部轉(zhuǎn)移病灶［10］。考慮到SRS與WBRT相比更低的腦組織侵害性和不良反應(yīng)發(fā)生率，以及隨著MRI技術(shù)對微小病灶檢出精確度和SRS精確定位技術(shù)的不斷提高，對于腦部轉(zhuǎn)移病灶≤10個(gè)的患者，單獨(dú)行SRS為合適的選擇［11］。多項(xiàng)回顧性臨床研究已經(jīng)證實(shí)SRS聯(lián)合WBRT治療方案對部分合理篩選出的腦轉(zhuǎn)移瘤患者（腦轉(zhuǎn)移病灶不超過3個(gè)）而言，無論是在延長OS或DCR還是在提高患者功能自主性方面均較單獨(dú)行WBRT具有更顯著的臨床獲益［12-13］。一些回顧性研究發(fā)現(xiàn)SRS聯(lián)合WBRT僅在控制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的局部癥狀方面表現(xiàn)出優(yōu)勢，對于腦轉(zhuǎn)移患者的OS延長并無益處，甚至有些研究結(jié)果表明SRS聯(lián)合WBRT縮短了腦轉(zhuǎn)移患者的OS［10，14］。SRS聯(lián)合WBRT治療與單用SRS相比，增加了治療后第4個(gè)月時(shí)學(xué)習(xí)與認(rèn)知能力障礙的風(fēng)險(xiǎn)［15］。一項(xiàng)EORTC 22952試驗(yàn)的事后分析也發(fā)現(xiàn)SRS聯(lián)合應(yīng)用WBRT并未發(fā)現(xiàn)實(shí)際的臨床獲益［16］。由于上述原因，目前在臨床實(shí)踐中，醫(yī)生更傾向于單獨(dú)行SRS治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者［17］。在靶向治療技術(shù)顛覆了一項(xiàng)又一項(xiàng)傳統(tǒng)治療模式的今天，部分專家認(rèn)為放療可以通過增加血腦屏障的滲透性來提高TKIs藥物對腦轉(zhuǎn)移患者的療效，而TKIs藥物又可以通過提高腦部轉(zhuǎn)移瘤組織對射線的敏感性而增強(qiáng)腦部放療的效果［18-19］。對于晚期NSCLC腦轉(zhuǎn)移病例，SRS聯(lián)合靶向治療還會(huì)進(jìn)一步擴(kuò)大適應(yīng)證，改善患者的生存質(zhì)量，提高長期生存獲益。建議未來納入更多的SRS聯(lián)合靶向藥物的相關(guān)臨床研究，以期探索驅(qū)動(dòng)基因陽性的晚期NSCLC腦轉(zhuǎn)移病例的適應(yīng)證。

3 外科手術(shù)

外科手術(shù)治療常用于單發(fā)腦轉(zhuǎn)移病灶，可以迅速緩解顱內(nèi)壓迫的癥狀，提高患者生存質(zhì)量，并且能夠獲得病理組織樣本，以指導(dǎo)后續(xù)的治療。在20世紀(jì)90年代，隨機(jī)臨床試驗(yàn)證明外科手術(shù)切除聯(lián)合WBRT較單用WBRT能明顯改善腦轉(zhuǎn)移患者的生存質(zhì)量，并能提高腦轉(zhuǎn)移患者的生存獲益［20-21］。在過去的20多年來，神經(jīng)外科技術(shù)獲得了突飛猛進(jìn)的發(fā)展，外科手術(shù)切除聯(lián)合放療或單行SRS已成為NSCLC單發(fā)腦轉(zhuǎn)移病灶治療的較優(yōu)治療方案，兩種治療方式均能提高NSCLC患者腦部單發(fā)轉(zhuǎn)移病灶的局部控制率并顯著改善患者的OS［22］。對于不可手術(shù)切除的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，WBRT后序貫應(yīng)用SRS能較好地控制局部癥狀；對于可手術(shù)切除的單發(fā)腦轉(zhuǎn)移病灶，SRS與單用WBRT相比，也顯示出較好的生存獲益。但是對于可手術(shù)切除的腦轉(zhuǎn)移病灶，外科手術(shù)切除與SRS相比，孰優(yōu)孰劣［23］。近期的一項(xiàng)研究證明對于NSCLC單發(fā)腦轉(zhuǎn)移患者，無論是行SRS或手術(shù)切除均能獲得較好的腦部局部癥狀控制率，外科手術(shù)切除組在生存獲益方面優(yōu)于SRS組。有研究分析，兩組出現(xiàn)生存獲益差異的原因?yàn)槭中g(shù)組處理肺部原發(fā)病灶時(shí)更加積極也更加大膽，如果給予SRS組的原發(fā)病灶同樣的處理方式，SRS組也能獲得相同的生存獲益，因?yàn)榛颊逴S是否能夠有效延長很大程度上是取決于胸部原發(fā)腫瘤能否得到較好的控制［24］。同期，另外一項(xiàng)臨床試驗(yàn)得出NSCLC合并腦轉(zhuǎn)移并不能從手術(shù)切除中獲益，僅能短期改善患者的生存質(zhì)量，而生存質(zhì)量的改善得益于患者局部神經(jīng)癥狀的控制［22］。因此對于NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的治療方案選擇，仍需要緊密聯(lián)系臨床并綜合考慮多方面因素才能做出最適合患者的決定。考慮到大塊腦轉(zhuǎn)移病灶對放療及系統(tǒng)藥物治療的敏感性比較低，臨床腫瘤專家建議對腫瘤最大直徑＞3 cm，有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，手術(shù)可及的或經(jīng)病理學(xué)確診的單發(fā)腦轉(zhuǎn)移病灶行手術(shù)切除，而對那些多發(fā)的腦轉(zhuǎn)移病灶，則不推薦手術(shù)切除。

4 靶向治療

隨著分子檢測技術(shù)的進(jìn)步和靶向治療藥物的不斷推出，腫瘤的診療已經(jīng)進(jìn)入精準(zhǔn)化全程管理時(shí)代。最初，EGFR-TKIs靶向藥物在未經(jīng)篩選人群中的ORR未達(dá)20%，隨后對腫瘤基因組的分析發(fā)現(xiàn)EGFR基因突變、EGFR耐藥基因T790M突變、ALK融合基因突變等，上述突變與NSCLC聯(lián)系緊密。其中表皮生長因子受體（epidermal growth foctor receptor，EGFR）是最常見的驅(qū)動(dòng)基因，其在中國NSCLC患者中的陽性率達(dá)50%。EGFR酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）在 NSCLC 的臨床治療中扮演著重要的角色。第一代和第二代EGFRTKI治療已成為EGFR突變陽性晚期NSCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)一線治療，第三代EGFR-TKI也顯示出良好的療效，明顯改善晚期NSCLC患者的OS，提高了患者的生存質(zhì)量。

4.1 第一代EGFR-TKI靶向藥物

第一代EGFR-TKI為可逆性EGFR抑制劑，代表藥物包括吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼等。之前有相關(guān)病例報(bào)告指出，吉非替尼作為第一代EGFRTKI，其在腦脊液中的濃度（0.9 nM）不及血清藥物濃度（132 nM）的1%［25］。腦轉(zhuǎn)移的肺腺癌患者在服用吉非替尼250 mg/d后，其在腦脊液中的濃度與血清藥物濃度的比值（即血腦屏障滲透率）為1.3%±0.7%［26］。雖然腦脊液中的藥物濃度會(huì)隨著吉非替尼的加量而逐漸升高，但是EGFR突變陽性的NSCLC患者服用吉非替尼的劑量即使達(dá)到500 mg/d，其在腦脊液中的濃度也依舊未能達(dá)到足以抑制腫瘤細(xì)胞生長的劑量（基于IC50值）［27］。由于吉非替尼的血腦屏障滲透率低，為使吉非替尼在腦脊液中達(dá)到有效藥物濃度，不可避免地會(huì)使外周腫瘤組織暴露于高濃度吉非替尼中，增加了T790M耐藥突變發(fā)生的可能性。吉非替尼聯(lián)合行WBRT可能會(huì)增加腦脊液中吉非替尼的濃度，但還無法得出確定性結(jié)論［28-29］，未來可考慮納入更多相關(guān)研究予以確證。

厄洛替尼的血腦屏障滲透率將近5%，在應(yīng)用厄洛替尼后第8天，腦脊液中的厄洛替尼濃度值超過IC50（半數(shù)抑制濃度），厄洛替尼在腦轉(zhuǎn)移病灶部位有累積效應(yīng)［30］。因此，對于因腦轉(zhuǎn)移而使體力狀況評分（performance status，PS）低下的患者，可以服用厄洛替尼治療［31］。一項(xiàng)小型隨機(jī)臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，對于NSCLC腦轉(zhuǎn)移病例中明確EGFR突變狀態(tài)者（17例），服用厄洛替尼受益性的高低與EGFR的突變狀態(tài)密切相關(guān)，EGFR突變陰性的腦轉(zhuǎn)移患者服用厄洛替尼聯(lián)合WBRT后mOS為9.3個(gè)月，而EGFR突變陽性的腦轉(zhuǎn)移患者在服用厄洛替尼聯(lián)合WBRT后mOS達(dá)到19.1個(gè)月［32］，服用厄洛替尼在EGFR突變陽性的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者中顯示獲益明顯，但是該項(xiàng)研究并未闡明生存獲益主要是基于腦轉(zhuǎn)移病灶還是基于肺原發(fā)病灶，且樣本量較小，存在較大的選擇偏倚，厄洛替尼對于EGFR突變陽性NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的臨床意義還亟需更大規(guī)模的前瞻性隨機(jī)臨床試驗(yàn)予以確證。有一項(xiàng)病例報(bào)告顯示患者在一線服用厄洛替尼治療后行PET-CT掃描發(fā)現(xiàn)，無論是腦轉(zhuǎn)移病灶還是肺原發(fā)病灶，體積均明顯縮小［30］。

埃克替尼也是第一代EGFR抑制劑，其分子結(jié)構(gòu)與厄洛替尼類似，在腦脊液中的濃度能達(dá)到外周血藥濃度的1%，且隨著放療的應(yīng)用而有所波動(dòng)［33］，這可能與放療能部分破壞血腦屏障，使埃克替尼的血腦屏障滲透率提高有關(guān)。一項(xiàng)前瞻性的Ⅱ期臨床試驗(yàn)表明埃克替尼聯(lián)合WBRT對于EGFR突變陽性的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者具有顯著的治療效果，且患者的耐受性良好［34］。

然而酪氨酸激酶抑制劑應(yīng)用一段時(shí)間以后，均會(huì)發(fā)生獲得性耐藥，大部分的耐藥突變是T790M所致，有研究應(yīng)用數(shù)學(xué)模型分析發(fā)現(xiàn)，脈沖給藥策略能夠延緩EGFR敏感突變陽性（EGFRact+）患者耐藥性的發(fā)生以及腦轉(zhuǎn)移病灶的繼續(xù)進(jìn)展［35］。最近一項(xiàng)Ⅰ期開放標(biāo)簽臨床試驗(yàn)脈沖式給予入組的34例腦轉(zhuǎn)移肺癌患者大劑量厄洛替尼（2天/周，另外每日加量50 mg）后，發(fā)現(xiàn)此種給藥方式并未阻止T790M所致耐藥性變異的產(chǎn)生，但是中樞神經(jīng)系統(tǒng)局部癥狀緩解率為100%，且未發(fā)生腦部轉(zhuǎn)移病灶的進(jìn)展［36］。上述給藥策略的實(shí)際臨床意義還需要更多的隨機(jī)臨床研究來予以確證，對于NSCLC患者孤立性腦轉(zhuǎn)移病灶的進(jìn)展，脈沖式給藥策略可以作為備選給藥方案。

4.2 第二代EGFR-TKI靶向藥物

第二代EGFR-TKI的作用特點(diǎn)為不可逆性、非選擇性、ErbB受體家族阻斷劑（泛-HER抑制劑），代表藥物包括阿法替尼、達(dá)克替尼等。阿法替尼不僅能抑制EGFR突變型，也能抑制EGFR野生型，但是阿法替尼應(yīng)用于EGFR野生型的肺癌患者有相對較大的不良反應(yīng)，目前臨床上并不推薦阿法替尼用于EGFR野生型的肺癌患者。LUX-Lung 3和LUX-Lung 6兩項(xiàng)研究均證明對腦轉(zhuǎn)移NSCLC患者，阿法替尼組較化療組的PFS明顯延長，其PFS獲益與無腦轉(zhuǎn)移患者的PFS大致相似［37］。有相關(guān)研究報(bào)告腦轉(zhuǎn)移NSCLC患者在服用吉非替尼或阿法替尼治療出現(xiàn)進(jìn)展后，服用厄洛替尼仍舊能獲得顱內(nèi)緩解［38-39］。也有研究發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移肺癌患者服用吉非替尼或厄洛替尼治療出現(xiàn)進(jìn)展后，服用阿法替尼也能控制中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀［40］。

4.3 第三代EGFR-TKI靶向藥物

第一代及第二代EGFR靶向抑制劑在NSCLC領(lǐng)域取得了良好的效果，但是EGFR突變陽性的肺癌患者在使用一、二代EGFR-TKI靶向藥平均治療為9～14個(gè)月后均會(huì)發(fā)生耐藥突變。其中50%～60%獲得性耐藥者可檢測到T790M耐藥突變，第三代EGFR-TKI可抑制T790M耐藥突變。代表藥為奧希替尼，是一種不可逆的EGFR-TKI藥物，可以特異性地與EGFR T790M突變受體結(jié)合并能同時(shí)阻斷常見的敏感突變，對野生型的受體無明顯的抑制作用，因此不良反應(yīng)較輕。早期有相關(guān)臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)奧希替尼對T790M耐藥突變的患者有效率達(dá)60%。一項(xiàng)隨機(jī)、國際性、開放標(biāo)簽的Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，相對于傳統(tǒng)化療，奧希替尼組顯著延長了T790M突變陽性患者的中位無進(jìn)展生存期（奧希替尼組PFS為10.1個(gè)月，化療組為4.4個(gè)月），對于腦轉(zhuǎn)移患者，奧希替尼組顯示ORR為57%～66%，且耐受性良好［41］。2015年11月，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)了奧希替尼正式上市。FDA批準(zhǔn)奧希替尼是基于兩項(xiàng)AURAⅡ期臨床研究的數(shù)據(jù)（AURA擴(kuò)展研究和AURA2）。這兩項(xiàng)研究證實(shí)了奧希替尼在411例EGFRTKI治療后出現(xiàn)EGFRm T790M突變的晚期NSCLC患者中具有療效，ORR為59%（95%CI為54%～64%）。同期，也有很多相關(guān)臨床試驗(yàn)同樣證明奧希替尼能很好控制T790M突變的腦轉(zhuǎn)移病灶［42-43］。一項(xiàng)臨床前試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，奧希替尼在小鼠的Kpuu，brain（腦/血分配系數(shù)）較吉非替尼、阿法替尼均高出較多，并且使腦部轉(zhuǎn)移病灶獲得了持久的消退。Kpuu，brain是一項(xiàng)評估血腦屏障滲透率的指標(biāo)，當(dāng)Kpuu，brain＞0.3代表著非常好的血腦屏障滲透，奧希替尼的Kpuu，brain為0.39。提示奧希替尼可能會(huì)對NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者有很好的臨床獲益［44］。奧希替尼有望推遲甚至避免行 WBRT［45］。

4.4 ALK-TKIs靶向藥

ALK融合基因突變陽性肺癌患者的靶向代表藥為克唑替尼。有研究表明，ALK突變基因陽性的NSCLC患者腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率明顯比雙陰性（EGFR突變陰性及ALK突變陰性）患者高，雖然克唑替尼在ALK突變陽性NSCLC患者的治療上已經(jīng)取得了較好的療效，但是克唑替尼的血腦屏障滲透率很低，這可能是導(dǎo)致ALK突變陽性患者腦轉(zhuǎn)移率高的重要原因［46］。而新一代TKI藥物艾樂替尼相對于克唑替尼有更好的血腦屏障滲透性，一項(xiàng)已完成的Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)艾樂替尼對NSCLC腦轉(zhuǎn)移的完全中樞神經(jīng)系統(tǒng)完全緩解率（complete response，CRR）達(dá)25%，中樞神經(jīng)系統(tǒng)部分緩解率（partial respons，PRR）達(dá)50%。中樞神經(jīng)系統(tǒng)中位緩解持續(xù)時(shí)間（median duration of response，mDOR）達(dá)11.1個(gè)月。腦部DCR達(dá)100%［47］。另外，也有臨床試驗(yàn)證明色瑞替尼和布吉他濱顯示出較好的血腦屏障滲透率及腦部癥狀控制率，但是上述新一代ALK突變基因抑制劑都尚未完成Ⅲ期臨床試驗(yàn)［48-49］。新一代ALK-TKIs顯示出的高血腦屏障滲透率和活性提示，對于ALK突變基因陽性的NSCLC腦轉(zhuǎn)移的治療會(huì)逐漸從WBRT聯(lián)合一代ALKTKIs治療方案過渡到SRS聯(lián)合新一代ALK-TKIs治療方案，上述治療方法的變革最終會(huì)提高肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的生存質(zhì)量，并且會(huì)減輕患者因治療所致的記憶和學(xué)習(xí)功能的下降［46］。

4.5 AZD3759

盡管應(yīng)用EGFR-TKIs對腦轉(zhuǎn)移患者起到了一定的作用，但為了使腦部的靶向藥濃度達(dá)到有效治療濃度，往往需要高劑量的靶向藥。高劑量靶向藥對外周的毒性較大，因此在腦轉(zhuǎn)移患者中的應(yīng)用仍然存在很大的限制。一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，選擇性EGFR抑制劑AZD3759能100%地穿透小鼠血腦屏障，應(yīng)用該藥物后，小鼠腦組織及腦脊液中的AZD3759濃度與外周血藥濃度完全相同，腦部病灶有明顯縮小［50］。但是該實(shí)驗(yàn)僅限于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，從實(shí)驗(yàn)到臨床仍然還有很長的路要走，期待未來這類新藥會(huì)造福患者。

5 化療

晚期肺癌的化療已經(jīng)走過了40多年的歷程，經(jīng)歷了大浪淘沙的臨床研究及多中心臨床試驗(yàn)，奠定了目前以第三代含鉑二聯(lián)化療為基礎(chǔ)的內(nèi)科治療策略。但傳統(tǒng)的觀點(diǎn)認(rèn)為化療藥物由于分子量較大，攜帶電荷并且容易與白蛋白結(jié)合，因此很難穿透血腦屏障發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)［51］。最近幾年越來越多的研究發(fā)現(xiàn)血腦屏障的實(shí)際功能被高估了，頭顱CT或MRI檢查時(shí)提示癌周水腫及增強(qiáng)后的強(qiáng)化，這表明在轉(zhuǎn)移瘤發(fā)生時(shí)，血腦屏障已經(jīng)有部分破壞，而且WBRT和脫水劑的應(yīng)用也可以使血腦屏障開放［52］。以靜脈注入抗葉酸化療藥培美曲塞為例，腦脊液中培美曲塞濃度明顯低于周圍血漿的化療藥血藥濃度，血腦屏障的滲透率低于2%（范圍在0.33%～1.58%），化療藥物在腦脊液中的平均滯留時(shí)間雖然比在血清中的時(shí)間略長，但是與血漿中的平均滯留時(shí)間處于同一個(gè)數(shù)量級(jí)，鑒于藥物的低血腦屏障滲透率，這很可能并不能帶來實(shí)際臨床獲益，而且這個(gè)實(shí)驗(yàn)是靈長類動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，不能完全代替人類，因此其實(shí)際臨床獲益不能得到確切評價(jià)［53］。有研究指出培美曲塞-順鉑聯(lián)合WBRT治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移使患者的生存期延長至12.6個(gè)月，并且該方案完全能夠被患者耐受［54］。有一項(xiàng)臨床試驗(yàn)比較了化療聯(lián)合貝伐珠單抗組（用于EGFR突變野生型腦轉(zhuǎn)移NSCLC），單用TKI藥物組（用于EGFR突變型腦轉(zhuǎn)移NSCLC），單用化療組以及姑息支持治療組的PFS和OS，結(jié)果表明化療聯(lián)合貝伐珠單抗較單用化療或單用姑息治療明顯延長了腦轉(zhuǎn)移患者的PFS和OS，而與TKI組相比，兩者無顯著性差異。最終研究者指明，化療聯(lián)合應(yīng)用貝伐珠單抗相較于其他治療方式，能使NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者顯著獲益，并且不良反應(yīng)可以耐受［55］。為了跨越血腦屏障的阻攔，鞘內(nèi)注射化療藥物（intrathecal chemotherapy，ITC）也是可供選擇的方案，但是對于選擇合適的鞘內(nèi)化療藥物及合適的給藥量尚無完全統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，有研究者鞘內(nèi)應(yīng)用化療藥培美曲塞聯(lián)合貝伐珠單抗或鞘內(nèi)應(yīng)用TKI靶向藥甚至使腦轉(zhuǎn)移患者的mOS延長至6個(gè)月。總之，對于NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，ITC配伍合適的抗腫瘤藥物是能提高患者應(yīng)答率及生存獲益極有前景的方案。對于驅(qū)動(dòng)基因陽性的患者，可選擇靶向治療藥物進(jìn)行鞘內(nèi)注射，但是仍需更多的臨床試驗(yàn)來探索出合適的鞘內(nèi)給藥劑量及給藥時(shí)間［56］。替莫唑胺常用于治療腦膠質(zhì)瘤，目前認(rèn)為對于腦轉(zhuǎn)移瘤同樣有效。有研究指出替莫唑胺聯(lián)合WBRT與單用WBRT相比能提高NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的ORR、DCR以及PFS，盡管無顯著的證據(jù)表明替莫唑胺能改善患者的OS，但是應(yīng)用替莫唑胺能有效預(yù)防神經(jīng)認(rèn)知能力和生存質(zhì)量的下降，不良反應(yīng)完全可以耐受［57］。

6 免疫治療

目前，免疫治療也是腫瘤領(lǐng)域的一大熱門。但是肺癌領(lǐng)域的免疫治療主要是指免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICI），如尼魯單抗、派姆單抗和阿特珠單抗。免疫檢查點(diǎn)抑制劑主要通過抑制免疫檢查點(diǎn)的活性，改造腫瘤微環(huán)境，重新激活T細(xì)胞對腫瘤的免疫應(yīng)答響應(yīng)，從而達(dá)到抗腫瘤目的［58］。一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示，派姆單抗用于未經(jīng)治療或進(jìn)展期的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者后，腦部緩解率達(dá)33%，但是同時(shí)免疫治療應(yīng)用于體力狀況評分較低或有腦轉(zhuǎn)移的患者時(shí)也表現(xiàn)出了較多的不良反應(yīng)（主要是神經(jīng)系統(tǒng)癥狀）［59-60］。免疫治療的實(shí)際臨床意義仍然需要進(jìn)一步的探討，如哪類患者最適合免疫治療，如何克服免疫治療的不良反應(yīng)，怎樣避免免疫檢查點(diǎn)抑制劑的獲得性耐藥等［58］。臨床上靶向治療和免疫治療的聯(lián)合應(yīng)用可能會(huì)使患者獲益，但鑒于目前NSCLC對靶點(diǎn)抑制劑的高反應(yīng)率，臨床上還不推薦一線應(yīng)用免疫抑制劑治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移。

綜上所述，雖然NSCLC腦轉(zhuǎn)移的治療方法越來越多，患者的療效及OS均有所延長，但總體獲益有限。受益于晚期NSCLC治療的全程管理質(zhì)量的不斷提高，預(yù)計(jì)未來除了發(fā)現(xiàn)更多有治療意義的驅(qū)動(dòng)基因外，還應(yīng)積極探索血腦屏障滲透率高的藥物。可能將會(huì)繼續(xù)顛覆NSCLC腦轉(zhuǎn)移的傳統(tǒng)治療模式，造福更多腦轉(zhuǎn)移的患者。

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