地骨皮化學(xué)成分及生物活性研究

馬天宇 ，王磊 ，金鈴和 ，李世濤 ，韓笑 *

（1.山東中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，山東濟南 250355；2.山東雨霖食品有限公司，山東煙臺 265200；3.萊陽鄭李濟生物科技有限公司，山東煙臺 265200）

地骨皮（Cortex Lycii）為茄科植物枸杞（Lycium chineseMill.）或?qū)幭蔫坭剑↙ycium barbarumL.）的干燥根皮，又稱“杞根”“地節(jié)”“地骨”“地輔”等，主產(chǎn)于山西、河北、浙江、江蘇、寧夏等地。地骨皮味甘淡，性寒，入肺、腎二經(jīng)[1,2]；具有清熱、涼血的功效，因此被廣泛應(yīng)用于治療潮熱盜汗、肺熱咳喘、上膈吐血、消渴、惡瘡等病癥，也是被國家衛(wèi)計委認(rèn)可作為保健食品原料的中藥之一。本文就地骨皮的化學(xué)成分及生物活性的研究進行整理總結(jié)，以期為地骨皮的進一步開發(fā)利用提供依據(jù)。

1 化學(xué)成分

地骨皮中主要含有生物堿類化合物、苯丙素類化合物、蒽醌類化合物以及有機酸等成分，也有少量黃酮類、萜類及甾醇類化合物存在。目前，國內(nèi)外對地骨皮的化學(xué)成分研究有限。國內(nèi)研究主要集中在苯丙素類及蒽醌類化合物，而國外對生物堿及有機酸的研究較多。

1.1 生物堿類化合物

地骨皮中含有多種不同結(jié)構(gòu)類型的生物堿成分，主要為酰胺類生物堿、環(huán)肽類生物堿、莨菪烷型生物堿和哌啶類生物堿等。其中酰胺類生物堿為主要成分，目前已分離得到的有地骨皮甲素[3]、地骨皮乙素[4]、枸杞酰胺[5]、反式-N-二氫咖啡酰酪胺、反式-N-阿魏酰基去甲辛弗林、反式-N-咖啡酰酪胺、順式-N-咖啡酰酪胺[6]、反式-N-阿魏酰酪胺[7]、反式-N-對羥基香豆酰酪胺[8]。環(huán)肽類生物堿主要為 Lyciumin A、B、C、D[9，10]；莨菪烷型生物堿主要為東莨菪堿、阿托品[11]；哌啶類生物堿主要為蕎麥堿及6-脫氧頭孢菌素[12]。除上述成分外，地骨皮中還含有甜菜堿、膽堿[3]、1,2,3,4,7-五羥基-6-氮雜雙環(huán)[3,3,0]辛烷、1,4,7,8-四羥基-6-氮雜雙環(huán)[3,3,0]辛烷[13]、色氨酸衍生糖苷[10]、1β-氨基-3β,4β,5α-三羥基環(huán)庚烷以及 14 種打碗花 精 （C alystegine A3、A5、A6、B1、B2、B3、B4、C1、C2、N1、A7、B5，N-Methyl-calystegine B2、N-Methyl-calystegine C1）[12]等生物堿類化合物。

1.2 有機酸及其酯類化合物

地骨皮中含有豐富的有機酸類化合物，如亞油酸、亞麻酸、蜂花酸、肉桂酸[14]、棕櫚酸、硬脂酸、油酸[15]、對羥基苯甲酸[16]、香草酸、紫丁香葡萄糖苷、地骨皮苷甲[17]、阿魏酸二十八酯[18]、4-甲氧基水楊酸、煙酸[19]、玉米黃素二棕櫚酸酯[20]、(s)-9-羥-10E，12Z-十八碳二烯酸以及(s)-9-羥-10E，12Z，15E-十八碳三烯酸[21]等。潘姝[16]在地骨皮乙醇提取物中分離得到枸杞醇甲、枸杞醇乙，二者為首次在枸杞屬中發(fā)現(xiàn)的羥烷基阿魏酸酯類化合物。孟令杰等[19]分離得到兩種新的天然產(chǎn)物3,4-二羥基苯丙酸和3,4-二羥基苯丙酸甲酯。

1.3 苯丙素類化合物

地骨皮中的苯丙素類化合物有香草醛、異香草醛、濱蒿內(nèi)酯、莨菪亭[16]、東莨菪苷、Fabiatrin[17]、對羥基香豆素[19]、枸杞木質(zhì)素D、枸杞苯丙素A、(-)-南燭木脂素酚-4,9'-二 -O-β-D- 吡 喃 葡 萄 糖 苷 、intapilosin I、cedrusin、smiglabrol、lycifuranone[22]以及具有抑菌作用的(+)-Lyonimsinol-3-alpha-O-bata-D-glucopyranoside 等[23]。

1.4 蒽醌類化合物

魏秀麗等[17]從地骨皮中分離得到大黃素和大黃素甲醚。李友賓等[24]從地骨皮中分離得到2-甲基-1,3,6-三羥基-9,10-蒽醌和2-甲基-1,3,6-三羥基-9,10-蒽醌-3-O-(6'-O-乙酰基)-α-鼠李糖基(1→2)-β-葡萄糖苷。

1.5 其他化學(xué)成分

除上述成分外，地骨皮中還含有柳杉酚、東莨菪素[21]、草酸鈣[25]、牛磺酸[26]、北五加皮苷 M、2',5-二羥基-6,7,8,6'-四甲氧基黃酮[22]以及以正十三烷和正三十三烷為主的具有15～33個碳原子的正烷烴等[15]。

2 生物活性

Funayama S等研究發(fā)現(xiàn)，地骨皮具有降血壓、降血糖、抑菌抗炎、解熱鎮(zhèn)痛、治療皮膚創(chuàng)傷等生物活性[1-3]。

2.1 降血壓

地骨皮的煎劑、浸劑、酊劑及注射劑均有明顯的降壓作用[27]。Funayama S等[3]發(fā)現(xiàn)靜脈注射粗生藥0.5g/kg地骨皮的甲醇提取物對大鼠有明顯的降壓作用，后又分離得到降血壓的活性物質(zhì)地骨皮甲素。Morota等[21]從地骨皮的氯仿提取物中分離得到兩種對血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶（ACEⅠ）有明確抑制作用的活性物質(zhì) (s)-9-羥-10E，12Z-十八碳二烯酸和 (s)-9-羥-10E，12Z，15E-十八碳三烯酸及其鹽。Lyciumin A和B對血管緊張肽原酶和ACEⅠ有抑制作用，抑制活性分別為90.9%和79.0%[9]。

2.2 降血糖

地骨皮水煎劑可使四氧嘧啶所致糖尿病大鼠的血糖值降低，其降血糖作用有時間依賴性，且與劑量呈正相關(guān)[28]。地骨皮提取液可以顯著降低Ⅱ型糖尿病大鼠的胰島素抵抗，保護胰島B細(xì)胞，且醇提液作用優(yōu)于水提液[29]。同時也有研究表明，地骨皮中酸性及堿性組分有明顯降血糖作用，中性組分無降糖作用[30]。地骨皮的降血糖機制主要有①抑制α-葡萄糖苷酶活性，控制血糖濃度[31]；②抗氧化應(yīng)激，抑制細(xì)胞產(chǎn)生脂質(zhì)過氧化作用，從而改善胰島β細(xì)胞功能[32，33]；③地骨皮中的脂肪酸類化合物作為主要的PPARγ受體激動劑，可以調(diào)節(jié)機體內(nèi)糖脂代謝[34，35]。

地骨皮對糖尿病腎病、血管內(nèi)皮損傷等糖尿病并發(fā)癥也有治療效果。地骨皮中的甜菜堿和山奈酚可通過平衡糖尿病所致的腎小球系膜細(xì)胞（GMCs）增殖與細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的分泌，達(dá)到抑制過度的GMCs增殖和ECM分泌的效果，從而改善GMCs形態(tài)，延緩腎小球硬化[36]。另外，地骨皮醇提物可以調(diào)控信號通路AKT、NF-KB的表達(dá)，從而改善H2O2所致人臍靜脈血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，保護血管，其中55%地骨皮醇提物效果最佳[37]。地骨皮煎煮液還可以通過增強多囊卵巢模型大鼠的卵巢組織中胰島素PI3K/PKB途徑的信號傳導(dǎo)，改善機體胰島素抵抗，降低大鼠高胰島素及高雄激素血水平的作用，從而改善卵巢功能，其效果與二甲雙胍類似[38]。

2.3 抑菌抗炎

楊風(fēng)琴等[39]研究了地骨皮不同濃度的醇提液對12種常見細(xì)菌的體外抑菌活性，結(jié)果表明地骨皮75%乙醇提取物抑菌活性最強，其MIC范圍為0.125～0.25mg/mL。體內(nèi)抗菌活性試驗表明，地骨皮能夠抑制由PGN、CpG DNA及內(nèi)毒素（LPS）誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞RAW264.7釋放TNF-α，其中地骨皮中的肽類生物堿成分可以與膿毒血癥小鼠體內(nèi)LPS的活性中心類脂A結(jié)合，抑制內(nèi)毒素誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞活化，而地骨皮乙素對CpGDNA具有較高的親和力，能夠顯著抑制炎癥介質(zhì)的釋放[40-42]。另外，地骨皮醇提液可抑制糖尿病腎病大鼠腎組織中NF-κB的活化，控制過強的炎癥反應(yīng)，從而減輕腎臟的病理損害，改善腎功能[43]，經(jīng)進一步研究表明其有效成分為反式-對羥基苯乙基咖啡酰胺[35]；謝練武等[44]利用活性跟蹤法對地骨皮進行分離純化后得到四種酚酰胺類化合物，均可抑制對腫瘤壞死因子誘導(dǎo)的NF-κB的活性，阻礙促炎靶標(biāo)基因的快速轉(zhuǎn)錄，四種酚酰胺類化合物的抑制率大小順序為反式-咖啡酰酪胺＞二氫咖啡酰酪胺＞反式-阿魏酰酪胺≈反式-對羥基肉桂酰酪胺。

2.4 解熱鎮(zhèn)痛

有學(xué)者研究表明地骨皮乙醇提取物對角叉菜膠所致的大鼠體溫升高有明顯的抑制作用，其中寧夏產(chǎn)地骨皮的解熱效果與阿司匹林相當(dāng)，解熱作用時間長達(dá)7h，而北方地骨皮發(fā)揮解熱作用的時間為5h左右[45]。衛(wèi)琮玲等[46]經(jīng)過小鼠扭體法、熱板法以及家兔齒髓刺激致痛實驗，發(fā)現(xiàn)地骨皮可明顯提高物理性和化學(xué)性致痛的疼痛閾值，顯示地骨皮有顯著的鎮(zhèn)痛活性。另外，在臨床應(yīng)用方面，地骨皮已被應(yīng)用于治療各種常見牙痛，尤其對風(fēng)蟲牙痛和虛火牙痛效果最佳[47]。

2.5 治療皮膚創(chuàng)傷

李志勇等[48]研究發(fā)現(xiàn)地骨皮水提物與乙醇提取物能夠抑制小鼠燙傷受損皮膚中透明質(zhì)酸的活性，其中乙醇提取物還可以促進創(chuàng)面愈合，修復(fù)受損皮膚結(jié)構(gòu)；同時地骨皮的乙醇、氯仿、石油醚提取物能夠提高皮膚羥脯氨酸含量，促進膠原沉積和皮膚修護。葉田園等[49]經(jīng)進一步研究表明地骨皮石油醚提取物會加快小鼠已燙傷受損細(xì)胞的凋亡，而對正常皮膚成纖維細(xì)胞的增殖有促進作用。

此外，地骨皮還具有降血脂、抗氧化、免疫調(diào)節(jié)、改善睡眠、治療骨質(zhì)疏松以及神經(jīng)退行性疾病等生物活性[50-55]。

3 小結(jié)

本文根據(jù)近幾年來國內(nèi)外的研究成果，對地骨皮中已知的化學(xué)成分進行整理和歸納，并概述了地骨皮中的單體或混合成分的生物活性。研究表明地骨皮中主要有生物堿、有機酸及其酯、苯丙素、蒽醌等四類化學(xué)成分，其提取物具有降血壓、降血糖、抗炎抑菌、解熱鎮(zhèn)痛、治療皮膚創(chuàng)傷等作用，其在治療高血壓、糖尿病及并發(fā)癥、傳染性疾病、皮膚病等方面具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。隨著地骨皮藥理作用研究的深入與臨床治療經(jīng)驗的豐富，更廣泛的作用被呈現(xiàn)出來。如因其具有顯著的清熱之效，地骨皮結(jié)合桑白皮等還可用于治療咳嗽的變異性哮喘[56]及支氣管擴張[57]。但就目前地骨皮的研究現(xiàn)狀來看，其化學(xué)成分研究主要集中在小極性的提取物部分，對大極性部分研究較少；地骨皮的主要活性成分尚不明確，目前所知的生物活性無法與具體化合物相關(guān)聯(lián)；在中藥資源問題上，地骨皮存在明顯的供應(yīng)缺口，導(dǎo)致地骨皮混偽品的現(xiàn)象嚴(yán)重，亟需建立統(tǒng)一的藥材真?zhèn)舞b別方法與質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)，同時要注重開發(fā)和保護并舉，更加合理地開展地骨皮的研究與利用工作[58]。

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