顳葉癲癇患者海馬硬化與認知障礙的相關性分析

鄔 剛， 馬鵬程， 戰麗萍， 董小林， 李 楊， 王 婷

認知功能可以被理解為人類各種有意識的精神活動[1]，認知障礙主要影響記憶力、注意力、語言能力、判斷力及社會行為等功能[2]。疾病嚴重程度可能與起病年齡、病程、高熱驚厥史、發作類型、發作間期異常放電、使用抗癲癇藥物等因素有關[3]。海馬與認知功能關系密切，TLE反復發作可導致海馬硬化(Hippocampal sclerosis,HS)，從而影響認知功能[4,5]，導致認知障礙。

目前對TLE患者認知功能的評估主要依靠采集患者的病史、癥狀、體征以及對患者進行認知量表評定，缺乏一定的客觀性。氫離子磁共振波譜成像(1H-Magnetic resonance spectroscopy,1H-MRS)技術是目前唯一可對活體腦組織代謝產物進行測量的無創方法，對腦組織的研究已深入到分子水平和組織學水平[6]，能對腦組織的N-乙酰天門冬氨酸(N-acetylaspartate，NAA)、膽堿 (Choline，Cho)、肌酸(Creatine，Cr)濃度進行測定，并計算出NAA/(Cho+Cr)值。本研究通過1H-MRS技術對TLE患者海馬NAA/(Cho+Cr)值進行測定，詳細采集患者起病年齡、病程、高熱驚厥史、全面強直陣攣發作(Generalized tonic clonic seizure,GTCS)等相關病史，運用《中國修訂版韋氏成人智力量表》和《中國修訂版韋氏成人記憶量表》對認知功能進行評測，從而對HS與認知障礙的關系進行研究。

1 資料與方法

1.1 研究對象與入組標準 選取2013年4月-2016年4月間昆明醫科大學附屬延安醫院神經內科門診及病房就診的TLE患者共45例，均符合1989年ILAE關于癲癇和癲癇綜合征的分類標準中關于TLE的診斷標準[7]；簡易精神狀態檢查量表評分大于24分，漢密爾頓抑郁量表<17分，初中以上文化程度；排外頭部MRI發現顱內占位、腦血管病和先天發育畸形等異常影像學表現者。并取24例正常人作為對照組。所有患者簽署知情同意書，并取得醫院倫理委員會討論同意。

1.2 分組方法 將1H-MRS發現HS的TLE患者納入研究組1：包括左側HS 1a組、右側HS 1b組、雙側HS 1c組；將1H-MRS未發現HS的TLE患者納入研究組2；正常人作為對照組。

1.3 研究方法

1.3.1 頭部MRI檢查方法 常規MRI掃描：采用我院醫學影像中心Siemens Verio 3.0T磁共振掃描儀，8通道相控陣線圈。各例均行常規頭部橫斷面T1WI、T2WI、液體衰減反轉恢復(FLAIR)序列及雙側海馬區1H-MRS。MRI成像：自旋回波序列(SE)橫斷面T1WI；快速自旋回波序列(TSE)橫斷面T2WI；垂直于矢狀位海馬長軸的傾斜冠狀面TSE序列T2WI。

1.3.2 雙側海馬1H-MRS掃描 檢查儀器同上，先掃描3D矢狀位T1WI序列并重建出橫軸位及斜冠狀位，利用三平面將感興趣區(regions of interest，ROI)定位于雙側海馬，利用手動勻場，完成發射、接收增益調節勻場和水抑制掃描，在水峰的半高全寬≤5 Hz及水抑制率≥95%的條件下進行化學位移成像中的點分辨自旋回波序列(TR=4300 ms，TE=105 ms)，生成ROI的代謝物譜線。所有入組患者掃描條件均一致。圖像處理與分析：(1)常規MRI分析：由兩名有豐富經驗的影像診斷醫師對圖像進行分析和評價，評價標準包括兩側海馬大小、形態是否對稱、雙側海馬信號是否均勻一致、顳葉有無萎縮、雙側顳角是否對稱；(2)1H-MRS分析：選擇NAA、Cho、Cr代謝物峰作為研究指標，根據其化合物的峰值下面積記錄數據結果并計算NAA/(Cho+Cr)比值。1H-MRS顯示NAA/(Cho+Cr)比值低于0.68為HS標準。影像診斷由兩名經驗豐富副主任共同完成。

1.3.3 認知功能評測 采用湖南醫科大學龔耀先[8]修訂的中國修訂版韋氏成人智力量表及中國修訂版韋氏成人記憶量表作為評測工具，由取得測試資格的醫師進行測評。受試完后，按照參考手冊將各個分測驗粗分轉化為量表分，再通過查找不同年齡段的智商表，得出并記錄患者的智商(fun intelligence quotient，FIQ)和記憶商(memory quotient，MQ)。

2 結 果

2.1 一般資料 研究組1共32例，男15例，女17例，平均年齡(30.16±9.72)歲，平均起病年齡(14.91±6.44)歲，平均病程(11.16±4.73)y，有高熱驚厥史18例，病程中泛化GTCS發作21例。研究組1中左側HS15例，右側HS10例，雙側HS7例。研究組2共13例，男6例，女7例，平均年齡(31.08±6.19)歲，平均起病年齡(25.77±7.58)歲，平均病程(4.31±2.75)y，有高熱驚厥史6例，病程中泛化GTCS發作7例。對照組共24例，男11例，女13例，平均年齡(30±6.33)歲。3組患者在性別、年齡、文化程度上差異無統計學意義(P>0.05)。

2.2 起病年齡、病程、高熱驚厥史、GTCS等因素對海馬NAA/(Cho+Cr)值的相關性 研究組1患者中，起病年齡越小、病程越長;有高熱驚厥史、有GTCS發作患者的海馬NAA/(Cho+Cr)值更低，差異有統計學意義(P<0.05)(見表1)。

2.3 起病年齡、病程、高熱驚厥史、GTCS等因素對FIQ、MQ的影響 研究組1、2中，起病年齡越小、病程越長;有高熱驚厥史、有GTCS發作的TLE患者FIQ、MQ更低，差異有統計學意義(P<0.05)(見表2)。

2.4 對比研究組1、研究組2及對照組的FIQ、MQ 對研究組1、研究組2與對照組FIQ、MQ進行對比，發現FIQ、MQ依次下降，差異有統計學意義(P<0.05)(見表3)。

2.5 研究組1患側海馬NAA/(Cho+Cr)值與FIQ、MQ的相關性 左側HS患者左側海馬NAA/(Cho+Cr)值與FIQ呈負相關(r=0.745，P<0.05)，左側HS患者左側海馬NAA/(Cho+Cr)值與MQ呈負相關(r=0.648，P<0.05)；右側HS患者右側海馬NAA/(Cho+Cr)值與FIQ呈負相關(r=0.698，P<0.05)，右側HS患者右側海馬NAA/(Cho+Cr)值與MQ呈負相關(r=0.577，P<0.05)。

表1 起病年齡、病程、高熱驚厥史、GTCS發作對海馬NAA/(Cho+Cr)值的影響

*P<0.05

表2 起病年齡、病程、高熱驚厥史、GTCS等因素與FIQ、MQ的相關性

*P<0.05

表3 研究組1、研究組2、對照組FIQ、MQ的對比分析

*P<0.05

3 討 論

癲癇是大腦神經元反復、同步、短暫的異常放電引起的腦功能異常的慢性、發作性疾病。可影響患者執行力、判斷力、理解力、計算力、記憶力、語言、注意力等認知功能[9]。80%的癲癇患者存在認知障礙，其中有50%患者認知障礙更為明顯[10,11]。參與認知的腦功能區較多，但主要為額葉、顳葉[12,13]。TLE患者的認知障礙與顳葉神經網絡連接受損,影響記憶的生成,保存與提取有關[14]。

TLE反復發作造成HS是目前TLE研究領域的共識。海馬反復異常放電可導致海馬髓鞘溶解并分解、海馬細胞水含量增加、中性脂肪被吞噬細胞吞噬、組織中脂類含量逐漸減少，使海馬組織變為親水狀態，更易導致細胞膠質細胞增生。NAA由線粒體產生，主要存在于神經元及其前體細胞，其含量的多少反映神經元的數量和功能狀態，峰值降低提示神經元細胞減少或功能障礙。Cr和Cho主要存在于神經膠質細胞中，其峰值升高提示膠質增生。因此NAA/(Cho+Cr)值的下降可以作為定性和定量反映病灶內神經元喪失或功能障礙、膠質細胞增生的指標。

本研究首先發現起病年齡越小、病程越長,有高熱驚厥史、發作泛化GTCS的患者患側或雙側海馬NAA/(Cho+Cr)值下降更嚴重，且健測海馬NAA/(Cho+Cr)值也會有不同程度下降，這也提示TLE發作期、發作間期海馬反復異常放電對海馬神經元損害非常明顯。隨后本研究發現，起病年齡越小、病程越長，認知障礙程度越嚴重，可能海馬早期反復異常放電導致患者腦白質總容量減少有關[15];也可能與海馬組織細胞成熟過晚從而導致解剖異常有關[16]，這與Inoue K等[17～19]研究結果一致。既往對高熱驚厥史與HS形成關系的研究[20,21]發現，兒童期有高熱驚厥史的TLE患者更易出現海馬損傷，變為TLE的病理基礎，從而導致認知功能下降。GTCS發作對患者的影響包括病理生理及日常生活,影響包括：GTCS發作除導致神經元微環境紊亂、神經元喪失、突觸聯系異常外，可造成神經閉合環路電信號流動受阻，從而使AEDs使用時間延長,患者社會心理功能下降。以上因素直接導致了HS的產生，也間接導致了患者認知功能下降。

本研究對研究組1、研究組2、對照組TLE患者的FIQ、MQ進行對比，發現研究組1、研究組2、對照組患者FIQ、MQ依次減低。伴HS的TLE患者較不伴HS的TLE患者認知功能下降明顯，且兩者認知功能較對照組均有明顯下降，與既往研究[22]相似。造成上述結果的原因可能為癲癇發作間期的反復異常放電引起的腦內神經遞質失調及慢性應激狀態，從而造成海馬持續損傷。目前對HS的進展表明，HS既可以是TLE反復發作的原因，也可以是其結果，神經環路一旦形成，局灶性放電沿著神經網絡擴散可累及相關顳葉皮質及邊緣系統，引起圖形記憶、語詞記憶等MQ指數下降，而海馬損害本身也可引起遠、近記憶功能的損害。同理，起源于顳葉的局灶性放電擴散到相關額葉皮質則出現執行功能、注意力等FIQ異常，隨著病程的延長。伴或不伴HS的TLE患者FIQ、MQ均出現不同程度損害，HS患者上述情況更加嚴重，而研究組1患者海馬NAA/(Cho+Cr)值與FIQ與MQ下降程度具有相關性，再次證實海馬損傷是引起TLE患者認知障礙的重要因素，與既往研究結果基本相同。

TLE患者的臨床診療強調早期診斷、早期控制發作、早期評估再發風險，對患者的日常生活能力的評估與干預也尤為重要。1H-MRS檢查具有簡單、經濟、無創、準確等優點，通過對海馬NAA/(Cho+Cr)值的評測，結合起病年齡、病程、高熱驚厥史、GTCS發作等因素可早期對認知障礙進行評估與干預，為臨床合理選擇抗癲癇藥物治療、早期添加改善認知障礙藥物、改善患者生活質量提供依據。

[1]王湘慶,郎森陽,毛燕玲,等.癲癇患者認知功能損害及其影響因素分析[J].卒中與神經疾病,2006,13(5):273-275.

[2]van Rijckevorsel K.Cognitive problems related to epilepsy syndromes,especially malignant epilepsies[J].Seizure,2006,15:227-234.

[3]張明之,龍發青,許 虹.癲癇及抗癲癇藥物對認知功能障礙的影響[J].陜西醫學雜志,2008,37(7):885-886.

[4]Hennann BP,Seidenberg M,Dow C,et al.Cognitive prognosis in chronic temporal lobe epilepsy[J].Ann Neurol,2006,60:80-87.

[5]Garcia-Fifiana M,Denby CE,Keler SS,et al.Degree of hippocampal atrophy is related to side of seizure onset in temporal lobe epilepsy[J].AJNR Am J Neuroradiol,2006,27:1046-1052.

[6]Gerez M,Sada A,Tello A.Amygdalar hyperactivity,a fear-related link between panic disorder and mesiotemporal epilepsy[J].Clin EEG Neurosci,2011,42(1):29-39.

[7]Proposal for revised classification of epilepsies and epileptic syndromes.Commission on classification and terminology of the international league against epilepsy[J].Epilepsia,1989,30:389-399.

[8]Gong YX.Wechsler adult intelligence scale-revised in China[M].Changsha:Hunan Map Press,1992.17-32.

[9]Meador KJ.Cognitive outcomes and predictive factors in epilepsy[J].Neurology,2002,58(Suppl 5):21-26.

[10]Berg AT,Caplan R,Hesdorffer DC.Psychiatric and neurodevelopmental disorders in childhood onset epilepsy[J].Epilepsy Behav,2011,20(3):550-555.

[11]Mei J,Li HY.The orrelation analysis and influencing factors of cognitivedysfunction of epilepsy patients[J].Chin J Diffic and Compl Cas,2016,15(5):445-448.

[12]虞培敏,郭起浩,丁 玎,等.癲癇患者認知功能特點的研究[J].中國臨床神經科學,2006,14(5):494-500.

[13]Cahn-Weiner DA,Wittenberg D,MeDonahl C.Everyday cognilionin temporal lobe and frontal lobe epilepsy[J].Epileptie Disord,2009,11(3):222.

[14]Wichards WS,Schobben AR,Lenten FS.Pefiopemtive substitutionofantiepileptic drugs[J].J Neurol,2013,260(11):2865-2875.

[15]Hermann B,Seidenberg M,Bell B,et al.The neurodevelopmental impact of childhood-onset temporallobe epilepsy on brain structure and function[J].Epilepsia,2002,43(9):1062-1071.

[16]Meador KJ,Gilliam FG,Kanner AM,et al.Cognitive and behavioral effects of antiepileptic drugs[J].Epilepsy Behav,2001,2(4):1-17.

[17]Inoue K,Suzuki E,Yazawa R,et al.Influence of uridine diphosphate glucuronosyltransferase 2B7-161C>T polymorphism on the concentration of valproic acid in pediatric epilepsy patients[J].Ther Drug Monit,2014,36(3):406-409.

[18]姚曉娟,毓 青,楊一娟,等.額葉癲癇患者執行功能損害及其與P300的相關性分析[J].中華醫學雜志,2014,94(7):521-524.

[19]黃從剛,卞紅強,羅正利,等.左乙拉西坦和托吡酯治療癲癇療效和安全性的系統評價[J].中華神經醫學雜志,2014,13(5):499-503.

[20]Cendes F.Febrile seizures and mesial temporal sclerosis[J].Curr Opin Neurol,2004,17(2):161-164.

[21]Lewis DV,Shinnar S,Hesdorffer DC,et al.Hippocampal sclerosis after febrile status epilepticus: the FEBSTAT study[J].Ann Neurol,2014,75(2):178-185.

[22]Oyegblie TO，Dow C,Jones J,et al.The nature and course of neuropsychological morbidity in chronic temporal lobe epilepsy[J].Neurology,2004,62:1736-1742.